骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能障礙的臨床觀察

郭芳 張琰

骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能障礙的臨床觀察

郭芳 張琰

目的 觀察骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能狀態。方法 選擇骨髓增殖性腫瘤患者20例，其中慢性粒細胞白血病8例，真性紅細胞增多癥患者6例，原發性血小板增多癥患者4例，骨髓纖維化患者2例，接受羥基脲治療，在治療前、治療中及血常規基本恢復正常后用血凝儀檢測PT、APTT、FIB-C、TT。結果 20例患者中凝血功能在治療前后有異常者12例，占所有患者總數的80%；其中PT異常者4例，APTT異常者7例，FIB-C異常者2例；PT在治療前為(12.70±1.39)s，治療中為(14.30±1.89)s，差異有統計學意義（P＜0.05），APTT在治療前為（34.04±10.65）s、治療中為（47.91±12.50）s血常規基本恢復正常后為（33.66±10.43）s，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 凝血功能異常在骨髓增殖性腫瘤中發生率高，主要表現為PT、APTT異常；細胞毒藥物治療對凝血功能有影響。

凝血功能；骨髓增殖性腫瘤；出血

骨髓增殖性腫瘤[1]（myeloproliferative neoplasms，MPN）是2008年WHO新分類定名，系一組克隆性造血干細胞疾病，表現為髓系（粒、紅、巨或肥大）細胞一系或多系增殖，有效性造血，出現外周血細胞增多，肝脾腫大。根據2008年WHO新分類，MPN包括慢性粒細胞白血病（chronic granulocyticleukemia，CML），慢性中性粒細胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL），真性紅細胞增多癥(ploycythemia vera，PV），原發性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF），原發性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），慢性嗜酸性粒細胞白血病非特定型（chronic eosinophilic leukemia，CEL，NOS），肥大細胞增生癥（mastocytosis）及骨髓增殖性腫瘤，不能分類（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MPN，U）。這類疾病主要表現為外周血細胞增多，因此容易出現血栓栓塞性疾病，此類合并癥已有多個報道。臨床觀察中發現，部分骨髓增殖性疾病患者不僅有血栓栓塞性疾病還會合并出血，表現為皮膚粘膜出血、咳血、消化道出血等，臨床檢查發現此類患者多合并凝血功能異常。本研究觀察20例骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能異常病例，探討其臨床特征，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2014年9月河南省濮陽市安陽地區醫院血液科確診為MPN的病例共20例，其中男12例，女8例，年齡27～82歲，平均年齡56歲，其中慢性粒細胞白血病患者8例，真性紅細胞增多癥患者6例，原發性血小板增多癥患者4例，骨髓纖維化患者2例，所有病例均按照2008年WHO有關MPN診斷標準進行分類。

1.2 治療方法 所有患者治療初期均予細胞毒藥物羥基脲降低白細胞、紅細胞或血小板，同時予保肝、堿化及水化對癥治療。

1.3 觀察指標 所有患者在接受治療前清晨空腹采取靜脈血，以0.38%枸櫞酸鈉抗凝劑抗凝，采血后2 h以內以3000 r/min離心10 min，分離血漿。采用雷度RT-2204 c凝血分析儀測定血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝 血酶時間（TT）、血漿纖維蛋白原（FIB-C）。在接受治療過程中及白細胞、紅細胞或血小板降至正常后應用同樣方法采血1次。

1.4 統計學方法 所有數據采用SPSS 19.0軟件進行分析，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗;以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有20例患者中凝血功能在治療前后均正常者8例，在治療前、治療中及血常規基本恢復正常過程中曾出現凝血功能異常者12例，占所有患者總數的80%，其中接受治療前患者凝血功能異常者4例，治療中出現凝血功能異常者10例，血常規基本恢復正常后仍有凝血異常者2例，這2例凝血功能異常貫穿疾病全過程。

2.2 凝血功能異常患者中，PT異常者4例，APTT異常者7人，纖維蛋白原異常者2例。

2.3 PT在治療前及治療中差異有統計學意義（P＜0.05），治療中與血常規基本恢復正常后差異無統計學意義；APTT治療前與治療中及治療中與血常規基本恢復正常后（P＜0.05），但治療前與血常規基本恢復后差異無統計學意義；而TT、FIB-C在治療前、治療中及血常規基本恢復正常后差異均無統計學意義。見表1～3。

表1 治療前與治療中PT、APTT、TT、FIB-C比較（x±s）

表3 治療前與治療后PT、APTT、TT、FIB-C比較（x±s）

3 討論

臨床工作中發現，部分骨髓增殖性腫瘤患者發病時雖然血小板高于正常水平，但有明顯出血傾向，大多數患者表現為皮膚瘀斑，實驗室檢查發現這些患者有明顯凝血功能異常，可能表現為PT時間延長、APTT時間延長或者FIB-C低于正常值，部分患者會出現凝血功能異常合并血栓栓塞性疾病，給治療帶來困難。

隨著臨床病例積累增的多，我們發現很多患者在患病某個時期會出現凝血功能異常，尤其是予細胞毒藥物治療，但是大部分患者無明顯出血傾向，隨著醫學干預患者凝血功能大部分能恢復正常水平。分析其原因可能與患者自身調節機制有關，骨髓增殖性腫瘤患者早期大多數血小板高于正常水平，體內可能存在微血栓形成，為防止血栓栓塞性疾病進一步加重，機體代償機制導致患者凝血時間延長，或者啟動纖溶機制導致纖維蛋白原下降。郭澤興[2]曾報道腦梗死患者D-二聚體水平高于正常對照組。另一方面，可能是骨髓增殖性腫瘤本身導致凝血功能異常。吳蔚[3]等報道了MPN患者凝血功能與正常對照組之間有差別，在這些MPN患者中JAK 2V 617 F陽性者與陰性凝血功能異常差別有統計學意義，可能是某種基因突變引起的蛋白質表達異常[4]，激活體內凝血系統；Tinggaard Pedersen N等[5]曾報道骨髓增殖性腫瘤患者外周靜脈血存在巨核細胞，血液成分的變化導致凝血功能的異常[6]。細胞毒藥物治療過程中細胞崩解伴隨著凝血功能異常加劇，臨床指標表現為PT、APTT時間在治療前及治療中有明顯差異。PT反應外源性凝血系統凝血狀況，而APTT反應內源性凝血狀況。細胞崩解后細胞內物質釋放及細胞膜的某種成分可能影響到凝血過程。Colombo R等[7]報道腫瘤的治療本身就可以引起凝血異常及血栓形成，證實細胞毒藥物對凝血過程有影響。

檢索文獻發現關于骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能障礙或出血的報道較少，而臨床工作中發現凝血異常發生率較高，分析其原因一方面是對骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能檢查重視不夠；一方面可能為我們把凝血功能異常定義為高于或低于正常參考值，但一般臨床有意義的凝血功能異常PT要高于或低于正常值3秒，而APTT時間要高于或低于正常參考值10秒，但是即使把凝血功能異常這樣定義，仍有6例凝血功能異常。臨床工作中對骨髓增殖性腫瘤關注的焦點為其引起的血栓栓塞性疾病[8]，往往應用一些抗血小板聚集、活血化瘀藥物治療，需警惕其有凝血功能異常引起出血的風險。近年來，關于骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能的檢測方法有新的研究[9-10]。骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能異常的研究相對較少，研究空間較大。

[1] 陳灝珠.實用內科學[M].13版.北京:人民衛生出版社,2011:2528.

[2] 郭澤興.腦梗死患者凝血和纖溶指標檢測的臨床意義[J].血栓與止血學,2009(4):39-40.

[3] 吳蔚,顧健,王紅,等.骨髓增殖性腫瘤患者JAK 2V 617 F基因突變及凝血功能研究[J].血栓與止血學,2013,19(5):193-195.

[4] Etheridge SL,Roh ME,Cosgrove ME，et al.JAK 2V 617 F-positive endothelial cells contribute to clotting abnormalities in myeloproliferative neoplasms[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014,11(6):2295-300.

[5] Tinggaard Pedersen N,Laursen B.Megakaryocytes in cubital venous blood in patients with chronic myeloproliferative diseases[J].Scand J Haematol.1983,30(1):50-58.

[6] Falanga A,Tartari CJ,Marchetti M.Microparticles in tumor progression[J]. Thromb Res，2012,129:S 132-136.

[7] Colombo R,Gallipoli P,Castelli R.Thrombosis and hemostatic Abnormalities in hematological malignancies[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2014，14（6）：441-450.

[8] Casini A,Fontana P,Lecompte TP.Thrombotic complications of myeloproliferative neoplasms:risk assessment and risk-guided management[J].Thromb Haemost，2013,11(7):1215-1227.

[9] 白潔,薛艷萍,許現輝,等.骨髓增殖性腫瘤患者活化蛋白C抵抗和凝血功能異常研究[J].中華血液學雜志,2011,32(3):187-190.

[10] Tripodi A,Chantarangkul V,Gianniello F,et al.Global coagulation in myeloproliferative neoplasms[J].Ann Hematol,2013,92(12):1633-1639.

Objective To observe the coagulation function of patients with myeloproliferative neoplasms. Methods 20 patients with myeloproliferative neoplasms were included in this study, 6 patients with chronic granulocytic leukemia(CML),4 with essential thrombocythemia(ET)，2 with primary myelofibrosis(MF). All patients were therapied with hydroxyurea. PT、APTT、TT、FIB-C were tested before, during and after therapy. Results Abnormal coagulation function were detected in 80% patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms(MPN). There were 4 patients with abnormal PT,7 with abnormal APTT and 2 with abnormal FIB-C. Before therapy PT was (12.70±1.39) s and after therapy was (14.30±1.89)and APTT which were detected before therapy was （34.04±10.65）s, during therapy was （47.91±12.50）s and after therapy was （33.66±10.43）s. Conclusion Abnormal coagulation function occurs in significant percentage of patients with MPN. It often occurs in PT and APTT. Cytotoxic drugs may affect coagulation function.

Coagulation function; Myeloproliferative neoplasms; Haemorrhage

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.33.002

河南 455000 河南省濮陽市安陽地區醫院血液科 （郭芳 張琰）通訊作者：郭芳 E-mail:gfhenan@126.com