阿片類藥物復合右美托咪定用于術后鎮痛的臨床劑量探討

張立冬

阿片類藥物復合右美托咪定用于術后鎮痛的臨床劑量探討

張立冬

目的 探討阿片類藥物復合右美托咪定用于術后鎮痛的最佳臨床劑量。方法 選ASAⅠ～Ⅱ級擇期行下腹部手術的全身麻醉患者80例，椎管內麻醉患者100例。全麻患者術后隨機分為4組：各組芬太尼從20 μg/kg以5 μg/kg的幅度逐漸遞減至5 μg/kg，每組右美托咪定4 μg/ kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg保持不變。椎管內麻醉者術后隨機分為5組：各組嗎啡從0.2 mg/kg以半量的幅度逐漸遞減至0.05 mg/kg后再半量遞減左布比卡因用量，從2 mg/kg遞減至0.5 mg/kg，每組右美托咪定2 μg/kg保持不變。所有組別均將所用藥物用0.9%氯化鈉稀釋至100 mL注入一次性使用輸注泵中,分別行靜脈和硬膜外自控鎮痛。每組分別于術畢2 h、6 h、24 h、48 h監測生命體征并記錄VAS評分、Ramsay鎮靜評級及不良反應的發生情況，并于術后24 h聽取患者對本次麻醉滿意度的評價。結果 靜脈鎮痛及椎管內鎮痛各組術后各時點VAS差別無統計學意義，不良反應發生率隨阿片類藥及局麻藥用量減少而降低（術后2 h:52.94% vs 38.10% vs 13.04% vs 5.26%，術后6 h:35.29% vs 23.81% vs 8.70% vs 0.00%，術后24 h:23.53% vs 19.05% vs 4.35% vs 0.00%，術后48 h:17.65% vs 9.52% vs 4.35% vs 0.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）。靜脈鎮痛各組鎮靜程度隨阿片類藥物用量減少而降低，椎管內鎮痛各組差異無統計學意義。最小劑量芬太尼及嗎啡加左布比卡因組患者滿意度88.24%，高于其它各組（P＜0.05）。結論 芬太尼復合右美托咪定靜脈術后鎮痛的最佳臨床劑量為芬太尼5 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg；嗎啡及左布比卡因復合右美托咪定硬膜外術后鎮痛的最佳臨床劑量為嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因0.5 mg/kg。

右美托咪定；阿片類藥物；鎮痛；劑量

右美托咪定是上世紀末研發的一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑[1]，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、遺忘的特點，能夠維持血流動力學穩定，沒有呼吸抑制，且能維持患者于自然睡眠狀態和正常免疫反應等優點，目前在臨床麻醉及重癥醫學領域應用較為廣泛。因其具有良好的鎮痛作用，故能減少阿片類藥物及局麻藥的用量，但迄今無關于其與阿片類藥物及局麻藥配伍的劑量研究，本研究旨在探討其與阿片類藥物復合鎮痛時的最佳臨床劑量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月～2013年9月遼寧省遼陽市遼化總醫院擇期行下腹部手術的全身麻醉患者80例，椎管內麻醉患者100例，ASAI～II級。入選患者均無藥物依賴、吸煙酗酒史、發熱、甲狀腺疾病及代謝性疾病。其中婦科手術78例，普外科手術67例，泌尿科手術35例；年齡40～60歲；男75例，女105例；體質量50～65 kg；身高152～167 cm；手術時間1.6～2.6 h；麻醉時間2.2～3.1 h；術中補液量900～1600 mL。

1.2 研究方法 所有患者入室后均行心電監護、無創血壓及脈搏氧飽和度監測，檢查麻醉機運行狀態良好，準備好急救藥品及設備后施行麻醉。此外,全麻患者麻醉后行呼末CO2分壓和鼻咽溫度監測。

全身麻醉組患者均選用靜脈快誘導氣管插管，七氟醚吸入全身麻醉。麻醉誘導：咪唑安定0．1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg、順阿曲庫胺0.15 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg，氣管插管后調節潮氣量8～10 mL/kg，控制呼末二氧化碳分壓（PETCO2)于30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，麻醉維持：七氟醚1.0～1.5 MAC持續吸入（O2流量：2 L/min），分別泵注順阿曲庫胺0.1 mg/(kg·h)，芬太尼2～4 μg/(kg·h)，保證術中滿意的鎮痛及肌肉松弛良好。沖洗腹腔時停肌松藥，并將七氟醚減至1%，皮膚縫合一半時停用七氟醚，將氧流量開至8 L/min洗肺，不用任何拮抗藥藥物，在安靜狀態下等待患者自然蘇醒，拔除氣管導管。吸氧狀態下觀察患者15 min，若生命體征平穩，則靜脈給予負荷劑量芬太尼1 μg/kg，后將患者按入組順序經隨機數字表轉化的隨機分組進入4個組別，接受相應的靜脈自控鎮痛治療。V 1組17例（芬太尼20 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 2組21例（芬太尼15 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 3組23例（芬太尼10 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）；V 4組19例（芬太尼5 μg/kg+右美托咪定4 μg/kg+昂丹司瓊0.1 mg/kg）。

椎管內麻醉組選L2～3或L3～4間隙，行腰硬聯合阻滯（CESA）。穿刺成功后，蛛網膜下腔注入重比重布比卡因10～12 mg，注藥時間45 s，后置硬膜外管，給藥15 min后，平面未達T8水平者，從硬膜外管分次追加（2%利多卡因＋0.5%左布比卡因卡因1∶1混合）(15.67±5.50)mL。術畢按入組順序經隨機數字表轉化的隨機分組進入五個組別，接受相應的硬膜外自控鎮痛治療。E 1組24例（嗎啡0.2 mg/kg+右美托咪定2 μg/ kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 2組19例（嗎啡0.1 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 3組18例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因2 mg/kg）；E 4組22例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因1 mg/kg）；E 5組17例（嗎啡0.05 mg/kg+右美托咪定2 μg/kg+左布比卡因0.5 mg/kg）。

自控鎮痛泵均選用珠海生物科技有限公司生產的亞特蘭一次性輸注泵。輸注參數為：背景輸注劑量:2 mL/h，單次給藥劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.3 評價方法 （1）每組分別于術畢2 h、6 h、24 h、48 h監測生命體征并記錄VAS評分；（2）各組Ramsay評級(見表1)≥4級發生率；（3）不良反應（惡心、嘔吐、呼吸抑制等）的發生情況；（4）術后24 h隨訪患者時聽取患者對本次麻醉滿意度的評價。滿意度評價：分為非常滿意、滿意、基本滿意、不滿意四個級別，把各組作為患者滿意度的分子，各組總例數作為分母得出患者滿意度。總滿意度=（非常滿意例數+滿意例數）/總例數× 100%。

表1 Ramsay評分表

1.4 統計學方法 數據采用SPSS 13.0行統計分析。計量資料采用“x±s”表示，計量資料行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法，計數資料均以百分率（%）表示，計數資以行×列表分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靜脈鎮痛各組術后各時點VAS評分、Ramsay≥4級發生率及不良反應發生率的比較 靜脈鎮痛各組患者年齡、身高、體質量、麻醉時間、手術時間、術中補液量差異均無統計學意義。各組術后各時點VAS差異無統計學意義。鎮靜程度及不良反應發生率隨芬太尼用量減少而降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 靜脈鎮痛各組術后各時點VAS評分、Ramsay≥4級發生率及不良反應發生率的比較

2.2 靜脈鎮痛各組患者術后24 h內不良反應發生率及患者滿意度的比較 術后24 h隨訪患者再次了解不良發應發生情況，V 1、V 2組的各系統及總體不良反應發生率明顯高于其他兩組，且V 1、V 2組亦存在著差異。其中V 1組有1例患者返回病房后出現了呼吸抑制，經置入口咽通氣道，提高吸入氧濃度等處理后漸好轉。同時時聽取患者對本次麻醉的整體評價，患者滿意度以V 4組最高。見表3。

表3 靜脈鎮痛各組患者術后24 h內不良反應發生率及患者滿意度的比較

2.3 硬膜外鎮痛各組術后各時點VAS評分及不良反應發生率的比較 硬膜外鎮痛各組患者年齡、身高、體質量、麻醉時間、手術差異均無統計學意義。各組術后各時點VAS評分及鎮靜程度差異無統計學意義，不良反應發生率隨嗎啡及局麻藥用量減少而降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 硬膜外鎮痛各組術后各時點VAS評分及不良反應發生率的比較（x±s）

2.4 硬膜外鎮痛各組患者術后24 h內不良反應發生率及患者滿意度的比較 術后24 h隨訪患者再次了解不良發應發生情況，E 1、E 2組的各系統及總體不良反應發生率顯著高于其他3組，患者滿意度以E 5組最高。見表5。

表5 硬膜外鎮痛鎮痛各組患者術后24 h內不良反應發生率及患者滿意度的比較[%(n)]

3 討論

鹽酸右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動藥, 1999年被美國食品藥品管理局批準用于成人重癥監護病房機械通氣患者的短期鎮靜[1]。其通過內源性促睡眠途徑發揮鎮靜效果，故可誘導類似生理睡眠的鎮靜效應[2]。此外，右美托咪定可通過對鈣通道的抑制和鈣離子激活鉀通道的活化來調節離子傳導，進而來發揮其多種藥理作用[3]。

圍手術期使用右美托咪定可使應激造成的神經內分泌反應降低，且具有利尿、穩定血流動力學、降低寒戰及圍手術期心肌缺血發生率等作用，故近年來在臨床上廣泛應用[4]。因其良好的鎮靜、鎮痛以及抗交感作用，近年來在臨床麻醉中應用亦呈漸增趨勢，但用于術后鎮痛尚未大規模使用，僅有一些相關的研究。

右美托咪定作用于藍斑核的α2受體產生鎮靜催眠及鎮痛作用[5]。在羊的動物實驗中通過椎管內注入右美托咪定確實有鎮痛作用，且證實其鎮痛作用的基本位點在脊髓[6]。有研究證實：右美托咪定全身應用可減少麻醉藥的需要量,術后重癥監護病房中使用右美托咪定,與安慰藥比較能減少一半的麻醉藥的需要量[7]，這也充分說明了它強烈的鎮靜及鎮痛作用。關于右美托咪定直接用于鎮痛的研究已不鮮見，如右美托咪定1 μg/kg術中單次給藥可以延長術后第一次需要阿片類藥物的時間和減少術后阿片類藥物的需求量[8]。右美托咪定術前單次給藥可以減少術后嗎啡鎮痛患者14 h內嗎啡的消耗量[9]。本研究首次利用大樣本遞減阿片類藥及局麻藥物來探索右美托咪定的鎮痛效應，其結果一樣令人驚奇，僅用原來四分之一的阿片類藥就達到了滿意的鎮痛效果，這或許與這兩種藥物的協同作用有關，具體機制有待于進一步探討。

Massad等研究顯示右美托咪定可減少腹腔鏡檢查患者術后惡心嘔吐的發生。其原因可能是右美托咪定具有鎮靜、鎮痛作用，可以減少麻醉鎮痛藥如阿片類藥物的使用量，從而減少了惡心嘔吐的發生率。同時抑制交感張力，降低兒茶酚胺的釋放，對惡心嘔吐有間接抑制作用，也可能直接作用于中樞和其他部位的α2受體，發揮抑制惡心嘔吐的作用[10]。盡管右美托咪定可通過多條途徑抑制惡心嘔吐，本研究還是顯示出了與阿片類藥物用量正相關的惡心、嘔吐發生率，也說明我們既往術后鎮痛中常見的消化系統不良反應主要與阿片類藥物用量偏大有關。本研究還顯示出其他阿片類相關的不良反應，諸如便秘、呼吸抑制、咳嗽及皮膚瘙癢隨阿片類用量降低而減少的現象，究竟是否存在因阿片類用量減低外的其他與右美托咪定相關的機制，有待于進一步探討。

已有研究證實，右美托咪定在術中與局麻藥聯合應用能增強硬膜外阻滯效應[11-13]。我們的研究也顯示出了合用的效果。E 5組合并使用嗎啡及左布比卡因僅為常規用量的四分之一卻起到了滿意的鎮痛效果，同時不良反應的發生率明顯降低，顯示出了右美托咪定在硬膜外鎮痛中應用的潛力。

尿潴留、運動神經阻滯也是椎管內麻醉鎮痛常見的并發癥。有研究表明：嗎啡與κ受體結合抑制抗利尿激素釋放，與δ受體結合增加輸尿管 張力、收縮膀胱括約肌、增高尿道內壓是尿潴留的原因。而硬膜外應用右美托咪定可減少尿潴留的發生，其具體機制尚不清楚。本研究中因所有患者均留置尿管，也未對運動神經阻滯的具體時間作評價，只觀察到了術后2 h大部分患者下肢肌力已接近Ⅲ級，術后6 h幾乎全部患者肌力已正常，是否在低濃度局麻藥組中運動神經阻滯持續時間會縮短，右美托咪定在其中有無作用，在以后的工作中可在這方面做些研究。

總之，我們通過一個較大樣本的研究顯示出右美托咪定用于術后鎮痛的優勢，并且初步探討出與阿片類藥物及局麻藥合用時的最佳劑量，希望對術后患者的鎮痛能有一點幫助。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.36.002

遼寧 111003 遼寧省遼陽市遼化總醫院麻醉科 （張立冬）