血紅蛋白水平監測對晚期NSCLC化療療效及預后的影響

熊柳冰李秋麗陳 蕾▲

1.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院腫瘤內科，廣東汕頭 515031；2.內蒙古民族大學醫學院，內蒙古通遼 028043

血紅蛋白水平監測對晚期NSCLC化療療效及預后的影響

熊柳冰1李秋麗2陳 蕾1▲

1.汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院腫瘤內科，廣東汕頭 515031；2.內蒙古民族大學醫學院，內蒙古通遼 028043

目的通過回顧性分析研究晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者初診時和化療后貧血的發生情況，探討初診時貧血和化療后貧血對NSCLC化療療效及生存預后的影響。方法收集2003年5月～ 2010年11月汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院內科收治的不可手術切除的晚期184例NSCLC的病歷資料。按初診時血紅蛋白（Hb）將患者分成貧血組和非貧血組。男性Hb＜120g/L，女性Hb＜l10g/L定義為貧血。兩樣本率的比較采用x2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier乘積法和log-rank檢驗，多因素分析采用COX逐步回歸模型。結果184例患者中初診時伴貧血31例（16.8%），隨著化療周期數的增加，貧血的發生率逐漸升高，第2周期及第4周期化療后相應的貧血發生率分別62%（114/184），76.6%（111/145），P＜0.001。NSCLC 初診時有無貧血對化療療效差別無統計學意義（P=0.235）,而無論是2周期還是4周期化療后貧血都與化療有效率顯著相關（P＜0.001)。貧血組的中位生存期11個月，1年生存率41.9%，無貧血組12個月，1年生存率53.6%，差異無統計學意義（P=0.921）；COX 模型回歸顯示PS評分（P=0.004）和基礎白蛋白水平（P=0.001）是晚期NSCLC 的獨立預后因素。結論晚期NSCLC患者無論是治療前還是治療后貧血的發生率均高，需引起臨床醫生的重視，初診時貧血對化療效果及預后雖然沒有明顯影響，但化療后貧血與化療療效顯著相關。而基礎白蛋白水平和PS評分是晚期NSCLC患者的獨立預后因素。

非小細胞肺癌；貧血；化療；預后

肺癌是全世界癌癥死亡原因之首。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的最主要病理類型。有文獻報道，約50%的肺癌患者在病程中會發生貧血[1-2]。NSCLC患者合并貧血既與癌癥本身病情進展有關，也與放療或化療的毒副作用相關[3]。癌癥患者合并貧血常導致患者疲勞感，嚴重影響患者的生活質量、后續治療[3-5]。有研究已表明腫瘤患者合并貧血可導致腫瘤耐藥及侵襲性增強，降低NSCLC的放化療療效，甚至縮短患者的生存期[6-7]。也有的研究認為貧血不會影響肺癌患者的生存[8]。但仍有研究結果表明貧血對各分期NSCLC患者的預后相關性有差異。本研究旨在了解貧血在晚期NSCLC中的發生情況，重點探討初診時貧血及治療后貧血是否會影響化療療效及血紅蛋白水平（hemoglobin，Hb）是否為晚期NSCLC的獨立預后因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2003年5月～2010年11月汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院內科收治的不可手術切除的晚期184例NSCLC的病歷資料。通過SPSS18.0數據庫收集了如下數據：住院號、姓名、年齡、性別、病理類型、分期、體重、PS評分、白蛋白、有無放療、化療方案、療效評價、生存期、初診時血紅蛋白、化療2周期化療后最低的血紅蛋白、化療4周期化療后最低的血紅蛋白。

1.2 隨訪

184例患者均采用電話隨訪及書信隨訪的形式，無失訪。生存期自明確診斷第1天起計算，生存時間以月表示。

1.3 研究方法

根據《內科學》所采用的適合我國成人的貧血診斷標準：男性＜120g/L，女性＜110g/L判斷貧血。采用日本Sysmex公司生產的XT-1800i全自動血液分析儀測定患者的血紅蛋白水平。按照RECIST實體瘤療效評價標準將治療效果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progression，PD），客觀有效率為（CR+PR）%。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件包進行數據處理。兩樣本率的比較采用x2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier乘積法、log-rank檢驗。多因素分析采用COX逐步回歸模型，P＜0.05判斷為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征

根據初治前患者的Hb水平，按照內科學貧血診斷標準，將184例不可手術切除的ⅢB期、Ⅳ期NSCLC患者分為貧血組和無貧血組，31例患者初診時伴有貧血，153例患者初診時不伴貧血。貧血組中位年齡59歲（28 ～ 73歲），無貧血組中位年齡58歲（27 ～ 77歲）。男137例，中位年齡57歲，女47例，中位年齡59歲。病程中接受放療者105例，無接受放療者79例。ECOG評分0分3例，1分109例，2分71例，3分1例。按UICC肺癌的臨床分期標準，ⅢB期54例，Ⅳ期130例。按病理類型分為腺癌78例，鱗癌72例，大細胞癌5例，腺鱗癌4例，其他或僅有細胞學檢查的25例。第1、2周期化療含鉑方案176例，非含鉑方案8例。第3、4周期化療含鉑方案128例，非含鉑方案17例。兩組患者的年齡、分期、病理類型、PS評分、有無放療的構成比，差異無統計學意義（P＞0.05），而兩組間性別，差異有統計學意義（P＜0.001）。患者的一般臨床特征見表1。

表1 患者的一般臨床特征

2.2 貧血發生情況

治療前貧血發生率為16.8%（31/184）。化療2個周期后貧血發生率62.0%（114/184），化療4個周期后貧血發生率為76.6%（111/145），差異有高度統計學意義（x2=132.301，P＜0.001）。本研究共入組男性患者137例，治療前貧血患者30例，無貧血者107例，貧血發生率21.9%，女性患者47例，治療前貧血患者1例，無貧血患者46例，貧血發生率2.1%，差別有統計學意義（x2=13.179，P＜0.01）。化療2周期后男性貧血者83例，無貧血者54，貧血發生率60.6%，女性貧血者31例，無貧血者16例，貧血發生率66.0%，差別無統計學意義（x2=0.429，P=0.513）。化療4周期后男性貧血者85例，無貧血者23例，貧血發生率78.7%，女性貧血者26例，無貧血者11例，貧血發生率70.3%，差別無統計學意義（x2=1.092，P=0.296）。從上述數據可看出，化療前性別對貧血的發生差異有統計學意義，而化療后不同性別在貧血發生率方面則無顯著差異。但無論是男性還是女性患者，隨著化療周期數的增加，男女患者間貧血的發生率均逐漸升高。

2.3 貧血與化療療效的關系

本研究完成2周期化療者184例，其中治療前貧血者31例，CR+PR達10例，SD+PD 21例，無貧血者153例，CR+PR 67例，SD+PD 86例。差別無統計學意義（x2=1.409，P=0.235），尚不能得出治療前貧血影響化療療效的結論。完成2周期化療后貧血114例，2周期時療效CR+PR達34例，SD+PD 80例，無貧血者70例，CR+PR 43例，SD+PD 27例，化療后無貧血組比貧血組有更高的客觀有效率（61.4% vs 29.8%），差別具有高度統計學意義（x2=17.80，P＜0.001），可認為化療后貧血對療效有明顯影響。完成4周期化療后貧血111例，4周期時療效CR+PR達48例，SD+PD 63例，無貧血者34例，CR+PR 26例，SD+PD 8例，化療后無貧血組比貧血組有更高的客觀有效率（76.5% vs 43.2%），差異具有高度統計學意義（x2=11.499，P=0.001），再次證明化療后貧血會降低化療的效果。

2.4 貧血與生存期的關系

184例患者的中位生存期為12個月，1年生存率51.6%，2年生存率15.2%。初診時貧血組的中位生存期11個月，1年生存率41.9%，2年生存率16.1%，3年生存率6.4%；初診時無貧血組12個月，1年生存率53.6%，2年生存率15.0%。兩者的差異無統計學意義（x2=0.010，P=0.921）。而化療2周期后貧血組中位生存期時間12個月，1年生存率49.1%，2年生存率14.0%；無貧血組中位生存期時間13個月，1年生存率55.7%，2年生存率17.1%，兩者的差異同樣無統計學意義（x2=0.753P=0.385）。

2.5 晚期NSCLC的預后分析

2.5.1 NSCLC預后的單因素分析 在性別、年齡分期、病理類型、PS評分、基礎體重、白蛋白值、放療、初治貧血、化療后貧血等眾多因素中，單因素分析示PS評分（P=0.003）、基礎白蛋白（P=0.000）是NSCLC的預后不良因素，單因素分析結果見表2。2.5.2 NSCLC預后的多因素分析 將上述影響NSCLC預后的因素納入COX多因素回歸分析模型中，最終得出PS評分（P=0.004）和基礎白蛋白值（P=0.001）是NSCLC的獨立預后因素；COX多因素回歸結果見表3。

表2 晚期非小細胞肺癌預后的單因素分析

表3 晚期非小細胞肺癌預后的多因素分析

3 討論

研究表明，貧血可引起腫瘤組織乏氧，而乏氧影響腫瘤放化療的療效，導致腫瘤耐藥或者腫瘤進展，進而縮短了患者的生存時間，所以HB水平是可能影響肺癌患者的預后因素。

本研究入組不可手術切除的184例晚期NSCLC，初診貧血發生率為16.8%。化療2個周期后貧血發生率62.0%，化療4個周期后貧血發生率為76.6%，貧血的發生率隨著化療周期數的增加而逐漸升高，差異有高度統計學意義（P＜0.001），這與Kosmidis等[9]報道的相一致。Ludwig等[10]也發現貧血發生率隨著化療周期的增加而增加。由于已有研究表明鉑類的骨髓抑制作用和腎毒性可增加接受含鉑聯合化療方案肺癌患者的貧血發生率，而本研究接受化療的患者中約76%接受的是含鉑方案的聯合化療，所以本研究未針對不同化療方案進行分層分析。本研究就貧血和化療療效的分析顯示，初診時有貧血組化療后臨床緩解率32.3%，而無貧血組43.8%，差異無統計學意義（P=0.235），未能得出治療前貧血影響化療療效的結論。這跟趙文華等[11]的報道不一致。這可能與本研究入組患者初診時的貧血發生率較低有關，而趙文華等[11]入組患者的初診時貧血發生率高達29.29%。曾曉梅等[12]研究入組患者的初診貧血發生率為12.6%，與本研究的相近，也未得出治療前貧血影響臨床獲益率的結果。本研究進一步發現，化療后將患者也分為貧血組和非貧血組，無論是2周期化療后還是4周期化療后，其客觀有效率均明顯低于無貧血組（P＜0.001）。吳飛雪[13]通過分析化療前后腫瘤性貧血與療效的關系，發現無論是治療前還是治療后貧血均影響化療療效（P＜0.05），化療效果同血紅蛋白濃度呈正相關，化療后貧血可能存在耐藥因素，影響療效。徐朝久等[14]通過實驗研究貧血對腫瘤化療療效的影響，發現化療后腫瘤生長受到抑制，隨后腫瘤又再生長，化療后貧血組的腫瘤生長延遲時間要短于非貧血組（6.3d∶9.3d），被糾正的貧血組的腫瘤生長延遲時間與對照組大致相仿（9.3d），證明了貧血可降低腫瘤化療療效。總而言之，本研究及多數學者的研究發現癌癥患者合并貧血會降低化療效果。

本研究分析了初診前貧血和NSCLC預后的關系，初診貧血組的中位生存期11個月，1年生存率41.9%；無貧血組12個月，1年生存率53.6%，兩者的差異無明顯統計學差異（P=0.921）。同樣分析了治療后貧血和NSCLC預后的相關性，也是陰性結果。這與曾曉梅等[12]報道的相一致，雖然血紅蛋白水平對NSCLC的總生存時間無統計學意義，但從數據上看，非貧血組較貧血組有延長生存時間的趨勢。但多項研究[15-16]顯示治療前的血紅蛋白水平是影響肺癌患者生存期的獨立預后因素之一。徐崇安[17]發現肺癌貧血組的患者生存期明顯短于未貧血者（9個月vs 14個月，P＜0.001）。但以上關于貧血對肺癌預后的研究未對肺癌分期進行分層分析，顧琳萍等[18]發現NSCLC中Ⅲ期患者中貧血與無貧血組的生存期差異有統計學意義（P=0.035），而I、Ⅱ、Ⅳ期患者中貧血對生存期的影響無統計學意義。而趙文華等[11]發現無貧血組生存期長于貧血組（P＜0.001），但分層分析顯示IllB期、Ⅳ期及腺癌、未分化癌的生存期差異有統計學意義（P＜0.05），ⅢA期及腺鱗癌、鱗癌生存期差異無統計學意義（P＞0.05）。目前關于貧血和NSCLC預后的報道不全一致，可能受入組病例數、病理類型、分期、患者后續治療、有無靶向治療和身體其他情況影響，未能對總生存時間產生影響。

因此，Hb對NSCLC患者預后的預測價值有多大意義，還需更多的臨床及實驗研究來證實。可能在疾病病程的不同時期，貧血對NSCLC患者有著不同的預后意義，治療前Hb可能與LDH升高的意義相似，反映腫瘤負荷，治療中發生的貧血不同程度的影響著預后。雖然Hb對NSCLC預后的影響尚存爭議，但總體來講，多數研究支持貧血是NSCLC患者的不良預后因素。

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Influence of hemoglobin level on chemotherapy efficacy and survival prognosis of patient with advanced non-small cell lung cancer

XIONG Liubing1LI Qiuli2CHEN Lei1

1.Depatment of Oncology,Medical College of Shantou University Affiliated Cancer Hospital, Shantou 515031, China; 2. Medical College, Inner Mongolia National University,Tongliao 028043, China

ObjectiveTo retrospectively analyze the diagnosis and the occurrence of anemia in advanced non-small cell lung cancer (Non-small cell lung cancer, NSCLC) after chemotherapy in patients, and investigate the impact of anemia and explore newly diagnosed anemia after chemotherapy for NSCLC chemotherapy and survival prognosis.Methods184 cases medical records with advanced unresectable of NSCLC admitted in Affiliated Tumor Hospital of Shantou University Medical from May 2003 to November 2010 were collected. When diagnosed by hemoglobin ( Hb) patients were divided into anemia group and nonanemic group. Men Hb＜120g/L, women Hb＜l10g/ L was defined as anemia. Were compared using two sample rate ofx2test, using the Kaplan-Meier survival analysis and log-rank product method test, multivariate analysis using COX regression model.Results184 cases of anemia with 31 cases newly diagnosed (16.8%), with the increase in the number of cycles of chemotherapy, the incidence of anemia increased gradually after the second cycle and 4 cycles of chemotherapy, respectively, corresponding to 62% incidence of anemia (114/184), 76.6% (111/145),P＜0.001. When newly diagnosed NSCLC chemotherapy with or without anemia on the difference was not statistically significant(P=0.235),but whether it was two cycles or after 4 cycles of chemotherapy were significantly associated with anemia and chemotherapy effective rate (P＜0.001). The median survival of 11 months anemia group, 1-year survival rate was 41.9%, non-anemic group 12 months, 1-year survival rate was 53.6%,the difference was not statistically significant(P=0.921); COX regression display PS score (P=0.004) and basic albumin levels(P=0.001) were independent prognostic factors for advanced NSCLC.ConclusionAdvanced NSCLC treatment either before or after treatment, high rates of anemia, need to arouse the attention of clinicians, anemia at diagnosis Although chemotherapy and prognosis of no significant impact, but anemia after chemotherapy was significantly associated with chemotherapy. The foundation albumin levels and PS score is an independent prognostic factor in patients with advanced NSCLC.

Non-small cell lung cancer; Chemotherapy; The prognosis of anemia; Prognosis

R734.2

A

2095-0616（2015）05-16-05

2014-12-22）

▲通訊作者