以《中國藥品綜合評價指南參考大綱》為依據對達托霉素進行綜合評價——安全性評價

王江峰，范輝，馬珂

浙江大學醫學院附屬邵逸夫 醫院藥學部，浙江杭州 310016

編者按：《中國藥品綜合評價指南參考大綱》是由中國藥學會醫院藥學專業委員會發起，在醫院藥學界的泰斗李大魁教授和人力資源與社會保障部社會保障研究所何平的研究員的共同領導下，凝結了國內醫院藥學界的頂尖專家的集體智慧形成的。我刊于2015年4月(第12卷第8期)全文刊登了《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)，現將以此大綱為依據對達托霉素進行綜合性評價的稿件分期刊登，謹供讀者參考。

1. 藥品概況

1.1 藥學部分 藥品通用名稱：注射用達托霉素(d ap tom ycin fo r in je c tion)；商品名：克必信(CUBICIN?)；規格：0.5g。本品主要成分為達托霉素，為淺黃色至淡褐色凍干之塊狀物。輔料中含有氫氧化鈉，用于調節pH值。

1.2 企業部分 克必信由美國Cub ist制藥公司(Cub ist Pharm aceuticals Inc.)注冊生產。在中國國內，克必信由美國Hosp ira Inc.為Cub ist制藥公司生產，并由阿斯利康制藥有限公司分裝銷售。

1.3 上市信息 達托霉素，2003年9月首先在美國上市，2006年1月在歐洲(英國、荷蘭等國家)上市，2007年3月在日本上市，2009年9月通過國家食品藥品監督管理總局(CFDA，原SFDA)審批在中國上市。

2 藥品安全性信息

2.1 達托霉素上市前安全信息 達托霉素申辦的臨床試驗中，入組了1667名患者接受達托霉素的治療，1319名患者接受對照藥的治療。在達托霉素申辦的1、2、3期臨床試驗中，大多數的不良事件均為輕度或中度。在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎試驗中，20/120(16.7%)的患者因不良事件而中止了達托霉素的用藥，而有21/116(18.1%)的患者停用對照藥。

革蘭陰性菌感染：在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎試驗中，10/120(8.3%)接受本藥治療的患者發生了嚴重的革蘭陰性菌感染及非嚴重革蘭陰性血流感染，而以對照藥治療的患者為0/115。對照組的患者接受了聯合治療，包括先給予慶大霉素治療4天。在治療期間及隨訪的早期和晚期都有不良事件的報告。革蘭陰性感染包括膽管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/縱隔炎、腸梗阻、復發性克羅恩病，復發性管性敗血癥以及復發性尿膿毒癥。1名患胸骨骨髓炎的患者進行二尖瓣修復術后，發生了金黃色葡萄球菌心內膜炎，并有1個2cm的二尖瓣贅生物，在并發腸梗塞、多菌種菌血癥后死亡。

復雜皮膚和軟組織感染(com p licated skin and skin structure in fections，cSSSI)試驗中患者最常見的不良事件見表1。

cSSSI試驗中，發生率為1%～2%的不良事件包括：浮腫、蜂窩組織炎、低血糖、堿性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低鉀血癥、高血糖、食欲減退、焦慮、胸痛、喉嚨痛、心臟衰竭、神經混亂以及念珠菌感染。達托霉素(4 m g/kg)試驗組這些事件的發生率為0.2%～1.7%，而對照組為0.4%～1.8%。

cSSSI試驗中，接受達托霉素治療的患者，發生率<1%的其他藥物相關不良事件(包括很可能或可能由藥物導致的)為：

表1 cSSSI 3期研究中，達托霉素或對照治療組中發生率在2%以上患者的不良事件的發生率(%)。Tab1 Incidence of Adverse Reactions that Occurred in≥2% o f Patients in the Dap tom ycin Treatm ent Group and the Com parator Treatm ent Group in Phase 3 cSSSI Trials

全身系統：疲勞、虛弱、寒戰、不適、神經過敏、面紅、過敏。

血液/淋巴系統：白細胞增多、血小板減少、血小板增多、嗜酸細胞增多、國際標準化率(INR)升高。

心血管系統：室上性心律失常。

皮膚系統：濕疹。

消化系統：腹脹、胃氣脹、口炎、黃疸、血清乳酸脫氫酶升高。

代謝/營養系統：低鎂血癥、血清重碳酸鹽升高、電解質紊亂。

骨骼肌肉系統：肌痛、肌痙攣、肌無力、骨髓炎。

神經系統：眩暈、精神狀態改變、感覺異常。

特殊感覺：味覺障礙、眼部刺激。

按系統器官分類(SOC)，在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎(6m g/kg達托霉素)患者中最常見的不良事件見表2。

達托霉素治療組中，上表中未包括的以下不良事件，可能或很可能與藥物相關：

血液及淋巴系統癥狀：嗜酸細胞增多(1.7%)，淋巴結病(<1%)，血小板增多(<1%)，血小板減少(<1%)。

心臟疾病：心房顫動(<1%)，心房撲動(<1%)，心跳停止(<1%)。

耳及迷路癥狀：耳鳴(<1%)。

表2 金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎研究中，在達托霉素試驗組或對照組中，5%以上患者發生的不良事件的發生率(%)Tab2 Incidence of Adverse Reactions that Occurred in≥5% of Patients in the Dap tom ycin Treatm ent Group and the Com parator Treatm ent Group in the S.aureus Bacterem ia/Endocard itis Trial

備注：a：對照藥:萬古霉素(每12小時靜脈給藥1g )以及抗葡萄球菌的半合成青霉素類(即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小時2 g IV)。

眼病：視力模糊(<1%)。

消化道癥狀：口干(<1%)，上腹部不適(<1%)，牙齦疼痛(<1%)，口腔感覺減退(<1%)。

感染：念珠菌感染(1.7%)，陰道念珠菌病(1.7%)，真菌血癥(<1%)，口腔念珠菌病(<1%)，尿道真菌感染(<1%)。

檢查：血磷升高(2.5%)，血堿性磷酸酶升高(1.7%)，INR率升高(1.7%)，肝功能檢查異常(1.7%)，丙氨酸轉氨酶升高(<1%)，天冬氨酸轉氨酶(<1%)，凝血酶原時間延長(<1%)。

代謝及營養紊亂：食欲減退(<1%)。

肌肉骨骼及結締組織癥狀：肌痛(<1%)。

神經系統癥狀：運動障礙(<1%)，感覺異常(<1%)。

精神癥狀：幻覺(<1%)。

腎及泌尿癥狀：蛋白(<1%)，腎損傷(<1%)。

皮膚及皮下組織癥狀：熱疹(<1%)，泛發性瘙癢(<1%)，泡疹(<1%)。

在社區獲得性肺炎(CAP)的3期研究中，達托霉素治療組患者的死亡率和嚴重心肺不良事件發生率高于對照組。這些差異是因為達托霉素對發生不良事件的CAP患者缺乏有效性造成的(見適應癥)。

實驗室改變：在cSSSI和CAP3期對照研究中，達托霉素組和對照組的患者CPK升高沒有臨床或統計學顯著性差異(<0.05)。兩組的CPK升高都主要是由醫學原因引起，如皮膚和皮膚結構感染、手術、或肌肉注射導致的，并未伴隨肌肉癥狀。

在cSSSI研究中，0.2%的達托霉素患者具有肌肉疼痛或虛弱的癥狀，并伴隨著CPK升高，超過正常值范圍上限4倍。癥狀能在3天內緩解，而CPK在停藥后7～10天后回落到正常值。表3總結了在cSSSI試驗中到治療結束時CPK自基線升高的情況。

在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內膜炎研究中，共有11名(9.2 %)以達托霉素治療的患者因治療導致CPK>500 U/L，其中4人CPK升高超過10倍ULN。這11名患者中的3人在繼續使用達托霉素治療的過程中CPK水平回落到正常范圍內，6名患者在隨訪期內恢復正常值，1名患者在末次評估時回到基線水平，1人未報告任何隨訪期數據。3名患者因CPK升高而停用本藥。

2.2 不良事件及不良反應 (1)PubMed檢索文獻：主要檢索達托霉素的臨床研究及上市后安全性研究。表5給出了達托霉素治療中出現的不良事件及不良反應的例數及構成比。一些文獻給出了具體不良事件及終止治療或致死的原因。① 在“致終止治療不良事件”項下，Ku llar等[1]報道了2例與達托霉素相關不良事件而終止使用達托霉素的病例，其中1例為高血鉀，另1例為間質性肺炎。Tim e rm an等[2]報道了3例，分別為心跳驟停、上消化道出血以及CPK升高。Knap p等[4]報道了2例，考慮與達托霉素無關。Cham berlain等[5]報道了5例，其中1例為CPK升高合并肌痛與達托霉素有關，其余4例與達托霉素無關。Ro lston等[8]報道了13例導致終止使用達托霉素的不良事件，其中4例與達托霉素有關，分別為CPK升高(1例)、肝功能異常(1例)和中性粒細胞減少(2例)。Brow n等[9]道5例，包括低血壓、橫紋肌溶解、間質性腎炎、CPK升高、CPK升高合并橫紋肌溶解。Mo ise等[11]報道了2例因CKP升高而導致停用達托霉素的病例。此外，La i等[3]報道了3例，Mueller等[6]報道了12例，Crom p ton等[13]報道了23例，但均未給出具體的不良事件。②在“嚴重不良事件”項下，Cham berlain等[5]報道了1例CPK升高合并肌痛的嚴重不良事件。M ue lle r等[6]報道了6名患者發生了9項嚴重不良事件，包括橫紋肌溶解、嗜酸性粒細胞增多癥、蕁麻疹、腎功能不全、全血細胞減少等。Brow n等[9]報道4例與達托霉素相關的嚴重不良事件，分別為低血壓、橫紋肌溶解、間質性腎炎和腎衰竭。Moise等[11]報道了1例使用達托霉素后發生艱難梭菌結腸炎的嚴重不良事件。Ku llar等[1]報道了3例嚴重不良事件，但未給出具體的不良事件。③在“致死不良事件”項下，Rege等[12]報道了63例死亡病例，其中4例為使用達托霉素導致的不良事件。此外，多篇文獻[2,8]報道在達托霉素治療過程中發生死亡的不良事件，但均認為該不良事件由其他藥物或疾病本身造成，與達托霉素無關。

表3 cSSSI 3期研究中，達托霉素組或對照組在治療期間肌酸磷酸激酶(CPK)自基線升高的發生率(%)Tab3 Incidence of CPK Elevations from Baseline during Therapy in Either the Dap tom ycin Treatm ent Group or the Com parator Treatm en t Group in Phase 3 cSSSI Trials

(2)CHKD文獻檢索：國內暫時沒有達托霉素安全性的相關報道。

2.3 用藥差錯及事故 2003年，美國一夜班藥師在首次調配達托霉素醫囑過程中，將達托霉素(dap tom ycin)錯配成了更生霉素(dactinom ycin)，造成用藥差錯[14]。2009年，美國一患者體重150磅(約68kg)錯寫成150kg，而達托霉素給藥劑量按照150kg體重計算，造成用藥錯誤[15]。

2.4 與其他抗陽性菌抗菌藥物的安全性比較 (1)PubMed 文件檢索：表6給出了達托霉素與其他抗陽性菌抗生素安全性比較的文10獻篇。結果表明，達托霉素耐受性良好，多數不良事件為輕中度反應，發生率最高的為胃腸道反應。一些文獻給出了具體不良事件及終止治療或致死的原因。①在“致終止治療不良事件”項下，Cha ftari等[16]報道了1例患者因CPK過高而停用達托霉素。Byren等[18]報道了2例CPK升高、2例橫紋肌溶解和1例麻疹。Liang等[21]報道了1例CPK過高的病例，Lip sk等[22]報道了2例CPK過高的病例。M oo re等[23]報道了1例患者CPK最高達6827U/L而停用達托霉素。Sh restha等[25]報道與達托霉素相關的不良事件包括皮疹、CPK升高、白細胞減少、多種癥狀并存。Carugati等[19]報道了2例，Konychev等[20]報道了3例，但均未給出具體的不良事件。②在“嚴重不良事件”項下，Aikaw a等[17]報道10例SAE，其中1例過敏性休克與達托霉素有關。Konychev等[20]報道了11例SAE，其中1例CKP升高與達托霉素有關，1例全血細胞減少與半合成青霉素有關，而萬古霉素則造成1例急性腎衰竭。By ren等[18]報道了4例與達托霉素有關的SAE，但未給出具體不良事件。Lip sk等[22]報道了1例患者在達托霉素治療第2周出現CPK升高伴上肢疼痛和無力。③在“致死不良事件”項下，尚沒有文獻報道達托霉素有關的致死不良事件。Aikaw a等[17]報道達托霉素治療組中有1例致死不良事件，但考慮與研究藥物無關。

表6 達托霉素與其他抗菌藥物相關的不良事件[n(%)]Tab6 ADEs o f Dap tom ycin and o ther an tibiotic agen ts[n(%)]

(2)CHKD文獻檢索：國內暫時沒有達托霉素安全性的相關報道。

2.5 政府采取的措施 關于達托霉素上市后的安全使用，FDA及CFDA給出了下列信息。

(1)FDA：①2008年6月，FDA根據廠家信息發布公告[26]，達托霉素不應與Read y MED?彈性輸液泵(Card inal Health, Inc.)結合使用。對保存在Ready M ED?彈性輸液泵中的達托霉素溶液進行穩定性研究，鑒別出從泵系統中滲透至本品溶液中的一種雜質(2-巰基苯并噻唑)。②2010年7月29日發布信息[27]，就診療過程中使用靜脈內注射藥物達托霉素(dap tom ycin，Cubist制藥公司生產，商品名Cubicin)可能引起嗜酸細胞性肺炎的問題提醒患者以及醫療專業人員，并要求達托霉素生產商將該信息列入藥品說明書的“警告及注意事項”和“不良反應及上市后經驗”項。③達托霉素可能引起艱難梭狀桿菌相關性腸炎，2010月12月，將該信息已加入到達托霉素說明書的“不良反應及上市后經驗”項中[28]。④有個案研究結果表明，達托霉素可透過乳汁分泌。2012年3月，該信息加入到達托霉素說明書的“注意事項”項下“特殊人群使用”項中[28]。⑤達托霉素可能引起嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的血管性水中和藥物疹，2013年11，該信息加入到達托霉素說明書的“不良反應及上市后經驗”項中[28]。

(2)CFDA：2010年9月1日，《藥物警戒快訊》發不了《美國警告達托霉素可能引起嗜酸細胞性肺炎》的通告，其內容轉載了FDA公布的相關公告[29]。

3 小結

目前臨床上用于治療MRSA的主要抗菌藥物為萬古霉素和利奈唑胺，但萬古霉素和利奈唑胺都在安全性方面存在挑戰。萬古霉素最主要的嚴重不良反應為腎毒性和耳毒性，考慮與其血藥濃度相關。相關指南[30]建議對萬古霉素進行血藥濃度監測，對MRSA引起的復雜感染和重癥感染患者，建議其谷濃度維持在15～20 m g/L。利奈唑胺耐受性良好，但也存在一些嚴重不良反應，比如骨髓抑制、視神經毒性、乳酸性酸中毒等。

達托霉素是第一個用于臨床的環酯肽類抗生素，2003年9月，美國FDA首次批準達托霉素用于治療復雜皮膚和皮膚結構感染(cSSSI)，2006年又進一步批準了達托霉素用于治療金葡菌引起的心內膜炎和菌血癥。達托霉素具有良好的耐受性，多數不良事件為輕中度反應，不良反應的發生率和分布與對照藥物(萬古霉素和半合成青霉素)相似，最常見的不良反應為胃腸道反應[31]。臨床研究中發現達托霉素可致肌肉疼痛或虛弱，并伴隨CPK升高[31]，而PubMed文獻檢索同樣證實達托霉素最長見的SAE以及致終止治療的不良事件為CPK升高。達托霉素與HMG-Co A還原酶抑制劑合用時可能增加發生橫紋肌溶解的風險，因此不建議達托霉素與HMG-CoA還原酶抑制劑同時使用[32]。達托霉素用于治療cSSSI的推薦總劑量為4m g/kg，用于治療金葡菌引起的心內膜炎和菌血癥的推薦劑量為6m g/kg，但多篇問文獻[1,3,7,11]結果顯示不良反應的發生率與達托霉素的給藥劑量不相關。此外，FDA通報達托霉素可能引起嗜酸細胞性肺炎，而廠家在說明書的“不良反應及上市后經驗”中加入了可能引起艱難梭狀桿菌相關性腸炎、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的血管性水中和藥物疹等內容。

[1] Kullar R, Davis S L, Levine D P, et al. High-dose dap tom ycin fo r treatment of comp licated gram-positive infections: a large, multicenter, retrospective study[J]. Pharm acotherapy. 2011, 31(6): 527-536.

[2] Tim erm an A, Brites C, Bicudo E, et al. Brazilian experience in EUCORE: daptom ycin registry and treatm ent of serious Gram-positive in fections[J]. Braz J In fect Dis. 2013, 17(6): 647-653.

[3] Lai C C, Sheng W H, Wang J T, et al. Safety and efficacy o f highdose dap tom ycin as salvage therapy for severe g ram-positive bacterial sepsis in hosp italized adult patients[J]. BMC Infect Dis. 2013, 13: 66.

[4] Knapp A G, Kam epalli R K, Martone W J, et al. Prospective, noncom parative study of dap tom ycin for the treatm en t of superficial and deep incisional surgical site infections[J]. Surg Infect (Larchm t). 2011, 12(2): 113-118.

[5] Chamberlain R S, Culshaw D L, Donovan B J, et al. Daptom ycin for the treatm ent of surgical site infections[J]. Surgery. 2009, 146(2): 316-324.

[6] Muelle r B A, Crom p ton J A, Donovan B J, et al. Safety o f daptom ycin in patients receiving hemodialysis[J]. Pharm acotherapy. 2011, 31(7): 665-672.

[7] Ku llar R, Casapao A M, Davis S L, et al. A m ulticentre evaluation of the effectiveness and safety of high-dose dap tom ycin for the treatm en t of in fective endocard itis[J]. J Antim icrob Chem other. 2013, 68(12): 2921-2926.

[8] Ro lston K V, Besece D, Lam p K C, et al. Dap tom ycin use in neutropenic patients w ith docum ented gram-positive infections[J]. Suppo rt Care Cancer. 2014, 22(1): 7-14.

[9] Brow n J E, Fom inaya C, Ch ristensen K J, et al. Dap tom ycin experience in critical care patien ts: results from a registry[J]. Ann Pharm aco ther. 2012, 46(4): 495-502.

[10] Lai C C, Sheng W H, Wang J T, et al. Safety and efficacy o f dap tom ycin fo r the treatm en t o f hosp italized adult patients in Taiw an w ith severe staphylococcal in fections[J]. J M icrobio l Imm uno l In fect. 2012, 45(1): 52-57.

[11] Moise P A, Hershberger E, Am od io-Gro ton M I, et al. Safety and clinical ou tcom es w hen u tilizing high-dose (>o r=8m g/kg) daptom ycin therapy[J]. Ann Pharm acother. 2009, 43(7): 1211-1219.

[12] Rege S, Moh r J, Lam p K C, et a l. Safety o f dap tom ycin in patients com p leting m ore than 14 days of therapy: results from the Cubicin(R) Outcom es Registry and experience[J]. Int J Antim icrob Agen ts. 2013, 41(5): 421-425.

[13] Crom pton J A, North D S, Mcconnell S A, et al. Safety and efficacy of daptom ycin in the treatment of osteom yelitis: results from the CORE Registry[J]. J Chem other. 2009, 21(4): 414-420.

[14] ISMP. ISMP Qua rte rly Action Agenda--M ix-up be tw een COSMEGEN (dactinom ycin) and CUBICIN (dap tom ycin).https://www.ism p.org/newsletters/acutecare/articles/A1Q04Action.asp[N].

[15] ISMP. ISMP Quarterly Action Agenda-- Lbs/kg confusion. https://www.ism p.org/newsletters/acutecare/articles/A2Q09Action.asp[N].

[16] Chaftari A M, Hachem R, Mu lanovich V, et al. Efficacy and safety of daptom ycin in the treatm ent of Gram-positive catheter-related b loodstream in fections in cancer patien ts[J]. In t J An tim icrob Agen ts. 2010, 36(2): 182-186.

[17] Aikaw a N, Kusachi S, M ikam o H, et al. Efficacy and safety o f intravenous daptom ycin in Japanese patients w ith skin and soft tissue in fections[J]. J In fect Chem o ther. 2013, 19(3): 447-455.

[18] Byren I, Rege S, Cam panaro E, et al. Random ized con trolled trial of the safety and efficacy o f Dap tom ycin versus standardof-care therapy fo r m anagem ent of patien ts w ith osteom yelitis associated w ith prosthetic devices undergoing two-stage revision arthrop lasty[J]. Antim icrob Agents Chemother. 2012, 56(11): 5626-5632.

[19] Carugati M, Bayer A S, M iro J M, et al. High-dose dap tom ycin therapy for left-sided infective endocard itis: a prospective study from the international collaboration on endocarditis[J]. Antim icrob Agen ts Chem o ther. 2013, 57(12): 6213-6222.

[20] Konychev A, Heep M, Mo ritz R K, et al. Safety and Efficacy o f daptom ycin as first-line treatm ent for com p licated skin and soft tissue infections in elderly patients: an open-label, m ulticentre, random ized phase IIIb trial[J]. Drugs Aging. 2013, 30(10): 829-836.

[21] Liang S Y, Khair H N, Mcdonald J R, et al. Dap tom ycin versus vancom ycin for osteoarticular infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a nested case-control study[J]. Eur J Clin M icrobio l In fect Dis. 2013.

[22] Lipsky B A, Stou tenbu rgh U. Dap tom ycin for treating in fected d iabetic foot ulcers: evidence from a random ized, con trolled trial com paring daptom ycin w ith vancom ycin or sem i-synthetic penicillins for com p licated skin and skin-structure infections[J]. J An tim icrob Chem o ther. 2005, 55(2): 240-245.

[23] Moore C L, Osaki-Kiyan P, Haque N Z, et al. Dap tom ycin versus vancom ycin for bloodstream infections due to m ethicillin-resistant Staphylococcus aureus w ith a high vancom ycin m inim um inhibitory concentration: a case-control study[J]. Clin Infect Dis. 2012, 54(1): 51-58.

[24] Pertel P E, Eisenstein B I, Link A S, et al. The efficacy and safety of daptom ycin vs. vancom ycin for the treatm ent of cellulitis and erysipelas[J]. In t J Clin Pract. 2009, 63(3): 368-375.

[25] Sh restha N K, Mason P, Go rdon S M, et al. Adverse even ts, healthcare interventions and healthcare utilization during hom e infusion therapy w ith daptom ycin and vancom ycin: a propensity score-m atched cohort study[J]. J Antim icrob Chem other. 2014.

[26] Fda. Avoid Using ReadyMED Infusion Pum ps w ith Cubicin. http://www.accessdata.fda.gov/psn/p rin ter.cfm?id=805[N].

[27] Cubicin (dap tom ycin): Drug Safety Comm unication - Risk o f Eosinophilic Pneum onia. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/Safety In fo rm ation/SafetyAlertsfo rHum anMed icalProducts/ucm 220499.h tm[N].

[28] Fda. Cubicin (daptom ycin) for injection. http://www.fda.gov/safety/m edw atch/safetyin fo rm ation/ucm 225842.h tm[N].

[29] Cfda. 美國警告達托霉素可能引起嗜酸細胞性肺炎. h ttp://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/53535_2.h tm l[N].

[30] Martin J H, No rris R, Barras M, et al. Therapeu tic m onitoring o f vancom ycin in adult patients: a consensus review of the Am erican Society o f Health-System Pharm acists, the In fectious Diseases Society o f Am erica, and the Society Of In fectious Diseases Pharm acists[J]. Clin Biochem Rev. 2010, 31(1): 21-24.

[31] Arbeit R D, Maki D, Tally F P, et al. The safety and efficacy o f daptom ycin for the treatment of com p licated skin and skin-structure in fections[J]. Clin In fect Dis. 2004, 38(12): 1673-1681.

[32] Shoem aker D M, Sim ou J, Ro land W E. A review of dap tom ycin for injection (Cubicin) in the treatment of com p licated skin and skin structure infections[J]. Ther Clin Risk Manag. 2006, 2(2): 169-174.