高尿酸血癥合并腎功能不全的合理用藥分析

南京軍區總醫院內分泌科 杜宏

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)和痛風(gout)的患病率逐年增加。據統計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患病率相當，而且在我國沿海和經濟發達地區，高尿酸血癥的患病率在20%以上，接近歐美發達國家水平[1,2]。高尿酸血癥與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病、痛風等密切相關，是這些疾病發生發展的獨立危險因素[3]。高尿酸血癥與腎臟疾病的關系尤為密切，臨床上高尿酸血癥患者常常合并腎功能受損。

高尿酸血癥與腎功能不全的關系

高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平：男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。血清尿酸水平升高可導致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結石，增加發生腎功能衰竭的風險。而腎功能不全同樣也是高尿酸血癥的重要危險因素。一項有5546名東南亞人參與的調查顯示，SUA水平在≤5.3mg/d l、5.4～6.4mg/d l、 6.5～7.6mg/dl以及≥7.7mg/dl時慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率分別為1.8%、3.6%、5.5%和11.9%[4]。研究表明，腎功能不全[eGFR＜60m l/(m in·1.73m2)]時高尿酸血癥的風險急劇增加[5]，CKD患者均有不同程度的血清尿酸水平升高，血清尿酸水平與腎衰竭的進展相關[6]。

高尿酸血癥引起腎臟損害主要機制包括：①高尿酸血癥可導致腎小球血管內皮細胞功能異常。尿酸可以抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌、增加內皮素-1(endothelin 1，ET-1)產生，促進腎小球血管內皮細胞增生，引起腎小球血管內皮細胞的損傷[7]。研究發現，中等程度的高尿酸血癥就可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)，導致血管收縮，腎灌注不足，腎小球壓力升高，引起腎臟損害[8]。高尿酸血癥還可促進血管平滑肌細胞增殖，導致腎血管硬化，腎功能惡化。②高尿酸血癥可誘發炎癥反應，造成腎臟損害。由上述腎血管原因引起的腎缺血是腎小管間質炎癥反應的強烈刺激因素，可以誘發炎癥反應，導致腎纖維化。而且Roncal等[9]認為，尿酸鹽結晶本身可產生獨立促炎效應，刺激巨噬細胞直接或間接產生金屬蛋白酶(如間質金屬蛋白酶9，MMP-9)，引發組織損傷。激活一系列炎癥相關的信號通路，促進核轉錄因子NF-κB、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)以及IL-1、IL-6、IL-8等因子的合成，造成腎臟損傷[10]。另外，尿酸鹽也可以通過參與尿酸鹽結石形成而引起梗阻性腎損傷。③高尿酸血癥導致血流動力學改變。尿酸可引起血小板黏附增加和功能障礙，導致全血黏度增加，促進血栓形成。

需要特別注意的是，高尿酸血癥的上述危害不僅存在于腎臟，也會對心血管系統產生不良影響。Bos等[11]對4385例既往無心血管疾病和腦卒中病史的患者隨訪8.4年后發現，SUA＞381μmol/L與＜251μmol/L組相比，發生心肌梗死和腦卒中的風險分別為1.87(1.12～3.13)和1.57(1.11～2.22)，說明尿酸是心肌梗死和腦卒中的重要危險因素。Kang等[12]也認為，高尿酸血癥在慢性腎衰竭患者的惡性心血管事件中起著關鍵作用(圖1)。

圖1 高尿酸血癥與腎功能不全

機體產生的尿酸主要經腎臟排泄，可以分為腎小球濾過、分泌前重吸收、腎小管分泌、分泌后重吸收四個步驟(圖2)。任何原因引起的腎臟功能受損，腎小球濾過率下降都會導致尿酸清除減少，血清尿酸水平升高。此外，腎小管重吸收尿酸鹽需要位于近端小管管腔面的尿酸鹽陰離子轉運蛋白1(urate- anion transporter 1，URAT1)參與。大多數促尿酸排泄藥(如苯溴馬隆、苯磺唑酮、丙磺舒)都是通過抑制URAT-1來增加尿酸排泄[13]。其他一些常用藥物(如氯沙坦、大劑量的水楊酸)也會因為對URAT-1的抑制作用而兼有降低血清尿酸水平的效果。而吡嗪酰胺則通過作用于URAT-1而有輕度升高尿酸的作用。

圖2 尿酸的排泄

高尿酸血癥合并腎功能不全患者的合理用藥

大量研究證實，血清尿酸水平超過正常范圍或者正常高限時，多種伴發癥(如2型糖尿病、心肌梗死、腦卒中、慢性腎臟病)的發生風險增加[14]。因此，《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》建議，對于高尿酸血癥合并心血管危險因素和心血管疾病者，應同時進行生活指導及藥物降尿酸治療，使SUA長期控制在＜360μmol/L。對于有痛風發作的患者，則需將SUA長期控制在300μmol/L以下，以防止反復發作。并且，降尿酸治療也有利于腎臟病的控制[15]。在日本，對于CKD3期以上的患者，常規治療方案推薦使用別嘌醇及苯溴馬隆，通過降尿酸治療延緩CKD進展，預防心血管事件的發生[16]。

腎功能不全時藥物的吸收、利用、分布、排泄都發生變化，并且慢性腎功能不全患者通常應用多種藥物治療，在此類患者中用藥應根據其腎功能情況選擇合適的藥物種類并調整給藥方法和劑量，同時還需考慮年齡、性別、體重、合并用藥、其他臟器損害情況等因素，加強治療藥物濃度監測，個體化給藥[17]。

表1 腎功能不全時的藥物調整劑量

1. 降尿酸藥物選擇的宜與忌

目前，國內臨床常見降尿酸藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物。促進尿酸分解的新型藥物尿酸酶可分解嘌呤代謝最終產物尿酸，生成水溶性更強，更易分解的尿囊素。目前上市的尿酸酶制劑有重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)和聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于正在進行放化療的腫瘤患者的預防用藥。Ronco等[18]發現，尿酸酶降尿酸的效果比別嘌醇更顯著，速度也更快。尿酸酶在腎功能不全患者中的應用經驗較少。抑制尿酸合成的藥物有兩種：別嘌醇和非布司他。主要作用于黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)，通過抑制XO活性減少尿酸生成，適用于腎小球濾過率估算值(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＞30m l/(min·1.73m2)的輕或中度腎功能不全患者。降尿酸藥物有苯溴馬隆、苯磺唑酮、丙磺舒，主要通過近端小管上的URAT-1來增加尿酸排泄，在GFR下降至30%時，除了苯溴馬隆，大多數降尿酸藥物失效。此外，降尿酸藥物在腎功能不全時應用，如果不合理堿化尿液，有可能增加尿路結石的風險[13]。因此，腎功能不全患者降尿酸治療以別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆為主，日本痛風防治指南中指出，腎功能不全時也可聯合用小劑量嘌呤醇和苯溴馬隆(證據1b一致性2推薦度A)。腎功能不全時藥物劑量的調整參見表1。

1.1 別嘌醇 主要由腎臟排出，合并用促尿酸排泄藥可促進氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時其排出量減少。Noone等[14]通過對96例CKD 3～4期的高尿酸血癥患者進行12個月的隨機對照試驗發現，應用別嘌醇組的eGFR平均上升了3.3m l/(m in·1.73m2)，沒有使用別嘌醇組的eGFR下降了1.3m l/(m in·1.73m2)，并且別嘌醇組的血鉀水平和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平也較對照組更低，提示別嘌醇可以延緩CKD患者的病情進展。但是在腎功能不全的患者中，別嘌醇與噻嗪類利尿劑同用，會增加發生腎功能衰竭及出現別嘌醇超敏反應綜合征的可能，應避免同時應用[13]。CKD患者常伴有貧血，需要口服鐵劑來改善癥狀，而別嘌醇不宜與鐵劑同服。此外，亞裔人群在使用別嘌醇前，應該進行HLA-B*5801基因型檢測。

1.2 非布司他 由肝臟、腎臟共同代謝，對于腎功能不全患者安全性更高[19]。研究表明，非布司他不僅能降低CKD患者SUA水平，還可以降低氧化應激因子8-羥基脫氧鳥苷的水平，帶來更多獲益。Tsuruta等[20]對eGFR低于45m l/(m in·1.73m2)的高尿酸血癥患者進行了為期1年的隊列研究，實驗組用非布司他代替別嘌醇進行降尿酸治療，對照組繼續別嘌醇降尿酸治療。結果表明，實驗組SUA由6.1m g/d l下降至5.7m g/d l，eGFR由27.3m l/(m in·1.73m2)降低至19.9m l/(m in·1.73m2)；而對照組SUA由6.2mg/dl增高至6.6mg/dl，eGFR由26.1m l/(m in·1.73m2)降低至25.7m l/(m in·1.73m2)。與別嘌醇相比，非布司他能明顯降低CKD患者血清尿酸水平，并且非布司他用藥無需考慮食物或抗酸劑的影響。

1.3 苯溴馬隆 長期使用對腎臟沒有顯著影響可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者[1]。Fujimori等[21]對服用苯溴馬隆合并CKD 3～5期高尿酸血癥患者進行了長達7年的隨訪調查，這些患者在血清尿酸水平顯著降低(由8.5mg/d l降至6.1mg/dl)的情況下，eGFR較基線水平[46.4m l/(m in·1.73m2)]沒有明顯變化。苯溴馬隆25～50mg可用于肌酐在4mg/dl左右的患者。eGFR＞30m l/(m in·1.73m2)時，苯溴馬隆劑量75～100mg/d。結果提示，采用苯溴馬隆降尿酸治療后腎功能沒有變化，且無論何種劑量都如此。說明苯溴馬隆適用于高尿酸血癥合并腎功能不全的患者。苯溴馬隆在腎實質功能損傷患者中保留著顯著地降尿酸作用。苯溴馬隆降尿酸反應可能會稍微減小，但劑量增加至150～200mg/d可改善肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)范圍在20～40m l/m in之間患者的降尿酸反應。在腎移植患者中只要肌酐清除率超過25m l/m in，苯溴馬隆也顯示出明顯地降尿酸作用[22]。

2. 治療腎功能不全藥物選擇的宜與忌

目前，對腎功能不全的患者強調綜合治療，飲食控制在CKD患者的治療中十分關鍵。對高尿酸血癥合并腎功能不全的患者，除了一般的低嘌呤飲食外，還要注意蛋白的攝入量。在嚴格低鈉、低蛋白飲食的同時，為防止發生營養不良，應同時補充復方α酮酸片或必需氨基酸制劑。從CKD3期[eGFR＜60m l/(min·1.73m2)]開始就應該低蛋白飲食，推薦蛋白攝入量0.6g·kg-1·d-1，復方α酮酸片0.12g·kg-1·d-1。對于腎功能嚴重下降[eGFR＜25m l/(m in·1.73m2)]的患者，在患者能夠耐受的情況下，蛋白攝入量可減至 0.4g·kg-1·d-1，復方α酮酸片補充量增加至0.2g·kg-1·d-1[23]。

尿酸鹽引起的腎臟損害可分為急性和慢性兩種。急性尿酸性腎損傷多見于繼發性高尿酸血癥，主要見于腫瘤放、化療以及橫紋肌溶解綜合征，由于尿尿酸突然升高，尿酸鹽結晶沉積與于腎小管，造成嚴重堵塞，表現為少尿、無尿。慢性尿酸性腎損傷主要為腎小管，表現為尿濃縮功能下降，夜尿增多，尿比重下降，進而出現腎功能不全。對于此類患者，可以適當應用蟲草制劑如百令膠囊、金水寶等保護腎小管功能。

3. 常見的影響尿酸的藥物

3.1 某些ACEI類 賴諾普利、雷米普利，可以降低尿酸鹽腎清除率，升高血尿酸。

3.2 利尿劑 呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪、布美他尼、吲達帕胺、托拉塞米。主要因為繼發于容積收縮和在近曲小管尿酸的重吸收增加。噻嗪類可以完全抑制近曲小管分泌尿酸鹽，升高血尿酸。

3.3 抗結核藥 吡嗪酰胺可以競爭有機酸排泄通道，減少尿酸排泄；乙胺丁醇會降低尿酸鹽腎清除率，升高血尿酸。

3.4 細胞毒性化療藥物 阿地白介素、天冬酰胺、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、氟達拉濱、羥基脲、氮芥制劑、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、長春新堿等，可使快速細胞溶解造成尿酸短時間內快速升高。

3.5 免疫抑制劑 環孢素可降低尿酸鹽腎清除率，他克莫司會減少尿酸鹽分泌，升高血尿酸。

3.6 阿司匹林 對尿酸代謝具有雙重作用，小劑量時抑制再分泌，引起尿酸潴留；大劑量時則阻礙腎小管對尿酸鹽的重吸收，增加尿酸排泄。

3.7 某些抗生素 諾氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星等，機制尚不清楚，可能與中性或堿性環境下藥物在腎小管析出結晶，造成腎機性損傷及腎小管分泌功能紊亂有關。輕度升高HUA。

3.8 某些降糖藥 格列本脲、格列美脲、格列齊特等磺脲類藥物，長期使用都能影響腎功能，減少尿酸的排出，使血尿酸升高。

在高尿酸血癥合并腎功能不全患者中，高血壓、血脂異常、糖尿病的發生率也很高。在選擇藥物治療的時候，盡量避免可能會升高尿酸的藥物。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調脂、降壓的同時，均有不同程度地降尿酸作用，建議優先選擇[1]。而對于腎移植后的高尿酸血癥者，建議用促尿酸排泄藥。對于用環孢素治療腎移植出現的高血壓伴高尿酸血癥者，使用氯沙坦鉀有益。

慢性腎臟病的發病率居高不下，終末期腎病的發病率也逐年上升，這些都給高尿酸血癥的治療帶來了巨大挑戰。在合并腎功能不全的高尿酸血癥患者降尿酸治療的時候，需要特別注意藥物劑量的調整和藥物之間的相互影響。在使用藥物的同時，飲食和生活方式干預仍不容忽視。

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