高尿酸血癥合并高血糖患者的合理用藥分析

青島內分泌糖尿病醫院、青島內分泌代謝病研究院 朱婭梅 董硯虎

朱婭梅 副主任醫師，畢業于中國醫科大學臨床系，2002年獲醫學碩士學位，長期致力于內分泌代謝病的研究，具有扎實的理論及實踐基礎，參加科研課題多項，獲山東省及青島市科技進步獎3項。

高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)是血尿酸濃度超過正常上限值，即男性和絕經后女性血尿酸濃度＞420μmol/L(7.0mg/dl)，絕經前女性血尿酸＞348μmol/L(5.8mg/dl)。尿酸是嘌呤代謝的最終產物。果糖和麥芽糖攝入過多會引起腺嘌呤核苷酸產生增多，進而促進尿酸生成；葡萄糖對腺嘌呤核苷酸代謝無影響，但嘌呤合成需要利用葡萄糖。因此，葡萄糖與尿酸生成相關；蔗糖由葡萄糖和果糖組成，攝入過多亦影響尿酸代謝。隨著生活水平的不斷提高，中國HUA的患病率呈逐年升高及年輕化的趨勢，男性高于女性。流行病學調查顯示[1]，2006年青島地區高尿酸血癥的患病率高達25.3%，而痛風的患病率為0.36%。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發病風險隨血尿酸水平的升高而增加。有些降糖藥物影響尿酸的生成和排泄，血尿酸會呈現繼發性的升高，甚至誘發痛風急性發作、泌尿系結石、尿酸性腎病而加重病情。因此，HUA合并高血糖患者合理選擇治療用藥尤為重要。

HUA與高血糖的關系

H UA與糖尿病有許多共同之處，如老齡、肥胖、胰島素抵抗等，糖尿病患者伴發HUA的比例明顯高于非糖尿病者，HUA患者比尿酸正常者更易發展為糖尿病[2,3]。HUA時尿酸鹽結晶沉積于胰島β細胞中，導致β細胞功能受損，引起糖代謝紊亂。而高糖、高胰島素抑制尿酸排泄，高血糖損害腎功能，腎小球濾過率下降，尿酸排泄減少，血尿酸升高。

多項研究報道，HUA是T2DM發生發展的危險因素[4,5]，尤其參與胰島素抵抗。Bhole等[2]研究發現，血尿酸每升高1mg/dl，原代群體和子代群體發生T2DM的危險性分別增加20%和15%。尿酸水平與T2DM的相關性存在性別差異。Yamada等[6]研究報道血尿酸升高可以預測女性空腹血糖受損和T2DM，而不能預測男性糖尿病。在女性高尿酸與各類型糖調節受損(除外單純糖耐量異常)相關，但在男性中僅與單純空腹血糖受損有關。同時，HUA是T2DM大血管病變、周圍神經病變的獨立危險因素[7,8]。

尿酸是人體內主要的內生性水溶性抗氧化劑之一，為保護機體免受氧自由基損害，T2DM及其并發癥時體內氧化應激水平增加，血尿酸水平隨之升高。T2DM早期存在高胰島素血癥，激活尿酸鹽轉運體并增加鈉的重吸收，鈉的重吸收伴隨尿酸的重吸收，細胞內PH值升高，激活腎小管Na+-H+交換，繼而伴隨陰離子和尿酸鹽的重吸收增加，血尿酸水平升高。研究發現[9]葡萄糖轉運子9(GLUT9)作為腎小管基底膜的尿酸排泄的轉運蛋白，參與尿酸代謝，在腎臟尿酸重吸收及調節血尿酸水平過程中起到重要作用，GLUT9的基因突變可導致HUA。

尿酸從血糖水平正常到糖調節異常再到T2DM呈現先升高后降低的趨勢。有研究[10]提示，初診斷糖尿病患者的血尿酸水平比糖尿病前期或正常血糖者降低，而糖調節異常早期比正常血糖及高血壓組的HUA高發，而尿糖陽性的糖尿病患者尿鈉、尿尿酸、尿蛋白排出較尿糖陰性的糖尿病患者增多，很少發生HUA。由此推測，在糖調節異常早期，腎近曲小管尿酸重吸收增加，血尿酸升高；當血糖顯著升高時，腎單位葡萄糖轉運飽和，尿酸重吸收受抑制，尿酸排泄增加，血尿酸水平下降[11]。

HUA合并高血糖患者的合理用藥

HUA合并高血糖的治療原則是綜合治療，積極控制體重、血脂、血糖、血壓、血尿酸等各項代謝指標達標。無論HUA還是糖尿病的治療均需建立在生活方式干預的基礎上合理選擇臨床用藥。改變生活方式同時也有利于對伴發病(如冠心病、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、血脂異常及高血壓)的管理。伴有高血糖的HUA患者降低血尿酸的治療與單純性HUA相同。而合并HUA的糖尿病患者降低血糖的藥物不同程度地影響尿酸水平。

1. 降尿酸藥物

對經飲食控制等非藥物治療后血尿酸濃度仍超過475μmol/L、24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol，或有明顯家族史者，應使用降低尿酸藥物。目前，臨床常見藥物包括抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌醇和苯溴馬隆。通常根據腎功能及24h尿尿酸排泄量選擇藥物，對輕、中度腎功能不全者，嚴格低嘌呤飲食5d后24h尿尿酸排泄量小于4.8mmol(800mg，1mmol≈166.7mg)者，選用促進尿酸排泄藥物；對24h尿尿酸排泄量大于4.8mmol(800mg)者，則應用抑制尿酸合成藥物。降尿酸的治療目標：血尿酸在360μmol/L(6mg/dl)以下。有研究證實，持續降尿酸治療比間斷服用者更能有效控制痛風發作。因此，建議在血尿酸達標后應持續使用降尿酸藥物，并定期監測。

1.1 抑制尿酸合成的藥物 主要有別嘌醇(allopurinol)和febuxostat。別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要通過抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤和黃嘌呤不能轉化成尿酸，可迅速降低血尿酸濃度，抑制痛風石及尿酸結石形成。該藥適用于體內嘌呤產生過多，而腎功能正常及痛風石明顯的患者。自小劑量起始，逐漸加量，小劑量起始可以減少早期治療開始時的燒灼感，也可規避嚴重的別嘌醇相關的超敏反應。但應注意該藥的超敏反應風險。現已查明該風險與白細胞抗原B-5801有關，最好在使用前進行檢測，陽性者禁用。特別是腎功能不全者及使用利尿劑者會增加發生的風險，且不因治療時間的延長而降低。用藥初期可能因為血尿酸轉移性增多而誘發急性關節炎發作，此時可加用小劑量秋水仙堿治療。腎功能下降時，如肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)＜60m l/m in，別嘌醇應減量，Ccr＜15m l/m in時禁用。

少數患者服用別嘌醇后發生藥物過敏綜合征，表現為發熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細胞和血小板減少等，個別患者發生嚴重上皮組織中毒性壞死溶解、急性脈管炎、嚴重肝腎損害等，甚至大面積肝壞死。別嘌醇的嚴重不良反應與所用劑量相關，當使用最小有效劑量能夠使血尿酸達標時，盡量不增加劑量。老年患者累積劑量超過400g或連續用藥超過3年，可增加患者白內障摘除并發癥的風險。不能耐受別嘌醇者考慮用pegloticase控制HUA。

Febuxostat是一種新的黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，適用于痛風患者HUA的長期治療，不推薦用于無臨床癥狀的HUA。給藥時無需考慮食物和抗酸劑的影響。輕、中度腎功能不全(Ccr 30～89m l/m in)的患者無需調整劑量。常見不良反應主要有肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、關節痛、皮疹。用藥初期，因血尿酸濃度降低導致組織中沉積的尿酸鹽動員，經常出現痛風發作頻率增加。為預防治療初期的痛風發作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿，無需中止Febuxostat治療。

Pegloticase是一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，使尿酸分解為可溶性尿囊素、過氧化氫和二氧化碳，迅速降低血尿酸，并能溶解尿酸結石。適用于一般藥物治療無效的痛風患者。

1.2 增加尿酸排泄的藥物 由于90%以上的HUA為腎臟尿酸排泄減少所致，該類藥物適用人群更為廣泛。主要抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸排泄而降低血尿酸。對于24h尿尿酸排泄量大于6.54mmol或已形成尿酸性結石的患者，有可能造成尿路阻塞或促進尿酸結石形成，故不宜應用。代表藥物為苯溴馬隆和丙磺舒。在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。

1.2.1 苯溴馬隆(立加利仙) 長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr＞20m l/m in的腎功能不全患者。對于Ccr＞60m l/m in的成人無需減量，每日50～100mg。通常情況下，服用苯溴馬隆6～8d血尿酸明顯下降，降血尿酸的強度及達標率強于別嘌醇，堅持服用可維持體內血尿酸水平達到目標值。長期治療1年以上(平均13.5月)可以有效溶解痛風石。該藥與降壓、降糖和調脂藥物聯合使用沒有藥物相互影響。可能出現胃腸不適、腹瀉、皮疹、肝功損害等，但較為少見。治療期間需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不少于1500～2000m l)，促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多形成泌尿系統結石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH控制在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。

1.2.2 丙磺舒 初始劑量為成人每次0.25g，每日2次，2周后逐漸增至每次0.5g，每日3次，最大劑量不應超過每日2g，根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量，原則上以最小有效量維持。該藥不宜與水楊酸類藥物、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本藥物時應保持攝入足量水分(每日2500m l左右)，防止形成腎結石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。該藥禁用于對本藥及磺胺類藥物過敏者，也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。如在該藥治療期間有痛風急性發作，可繼續應用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。

1.3 聯合治療 如果單藥治療不能使血尿酸控制達標，則可以考慮聯合治療。即抑制尿酸合成藥物與促尿酸排泄的藥物聯合，同時其他排尿酸藥物也可以作為合理補充(在適應證下應用)，如阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、厄貝沙坦、氨氯地平等均有不同程度地降低尿酸作用，建議可按患者病情適當與降尿酸藥物聯用。

臨床上許多藥物抑制尿酸排泄，噻嗪類利尿劑、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿司匹林、煙酸、乙醇及免疫抑制劑等競爭性抑制腎小管排泌尿酸，引起HUA，應盡量避免使用。

2. 降糖藥物

臨床常用的降糖藥物有胰島素、二甲雙胍、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽(glucagon like peptide -1，GLP-1)受體激動劑及GLP-1類似物、促胰島素分泌劑、α-糖苷酶抑制劑及鈉-葡萄糖共轉運體-2(sodium/glucose transporter 2，SGLT-2)抑制劑等。

2.1 胰島素 胰島素可促進嘌呤合成尿酸增加，使血尿酸增高。胰島素抵抗及高胰島素血癥可增加高尿酸血癥的發生[12]。研究顯示[13]，糖尿病患者起始應用胰島素可顯著增加血尿酸水平，并增加痛風發作風險，需增加預防性治療。高尿酸血癥伴發糖尿病，特別是1型糖尿病患者需長期用胰島素時，應合用降尿酸藥物苯溴馬隆，以減少痛風發作。

2.2 二甲雙胍 可直接抑制肝臟的糖異生、提高外周組織(肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用、減少小腸內葡萄糖吸收、提高胰島β細胞對血糖的應答、升高GLP-1水平、增加胰島素敏感性，保護β細胞，同時有降低體重及調節血脂等作用。二甲雙胍的主要不良反應是體內乳酸積聚，過多乳酸抑制腎小管尿酸排泌，出現血尿酸升高。因為二甲雙胍直接以原形經腎臟排泄，有腎功能損害時易發生二甲雙胍與乳酸在體內蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險，建議腎功能受損[估計的腎小球濾過率(estimated glomerular f i ltration rate，eGFR)＜45m l/(m in·1.73m2)]和低氧血癥患者應避免使用。

2.3 腸促胰素類藥物 包括兩類藥物，即GLP-1受體激動劑(含GLP-1類似物)和DPP-4抑制劑。

2.3.1 GLP-1受體激動劑(含GLP-1類似物) 通過外源性補充GLP-1提高體內活性GLP-1的濃度并激活GLP-1受體而發揮生物學作用，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空，并通過中樞性抑制食欲而減少進食量。已有多項臨床研究顯示，該類藥物能夠提高β細胞對生理性高血糖的反應，抑制β細胞凋亡，提高β細胞數量，保護胰島β細胞功能。盡管目前尚無該類藥物與尿酸的相關性分析的報道，但是據臨床觀察可使部分高尿酸血癥及痛風患者緩解癥狀，降低血尿酸水平，推測可能通過改善胰島β細胞功能、降低體重并減輕胰島素抵抗，從而增加腎臟尿酸排泄，降低血尿酸水平。

2.3.2 DPP-4抑制劑 通過抑制DPP-4而減少GLP-1的失活，增加內源性GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到雙激素調控作用，同時對胰島β細胞的缺陷具有修復功能。該類藥物具有控制體重、保護血管內皮細胞、減少血糖波動、降低血壓、改善血脂、減輕炎癥反應和抗氧化應激等多方面作用。有研究發現，DPP-4抑制劑降低血壓的機制可能是抑制腎臟近端小管微絨毛上Na/H交換離子亞型3(NHE3)的活性及表達，增加尿鈉排出，而尿鈉重吸收受抑同時伴隨尿酸的重吸收受抑，尿酸排泄增加，血尿酸降低。

2.4 胰島素促泌劑 分為磺脲類和格列奈類。磺脲類促泌劑主要通過與胰島β細胞膜ATP依賴鉀(KATP)通道的磺脲類受體(SUR)-l結合，促使KATP通道關閉，從而刺激內源性胰島素分泌，適用于有一定β細胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的T2DM患者。胰島素促泌劑的禁忌證為藥物過敏、1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高糖性高滲透壓綜合征、嚴重肝或腎損傷和哺乳期患者等。

格列奈類促泌劑直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，其最大特點是改善早相分泌，起效快、作用時間短，以降低餐后血糖為主，且低血糖風險小、受腎功能影響小。一般需1日多次服用。因其92%經肝膽代謝，更適合老年和糖尿病腎病患者。

2.5 噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones，TZDs) 通過激活肌肉和脂肪細胞內過氧化物酶體增殖激活受體，改善胰島素敏感性，從而增加外周葡萄糖攝取和利用。體重增加和水腫是TZDs的常見不良反應， TZDs還與骨折和心力衰竭風險增加相關。有心力衰竭[紐約心臟學會(New York heart association，NYHA)心功能分級Ⅱ級以上]、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質疏松和骨折病史的患者應禁用本類藥物。TZDs除降糖以外，還具有降壓、調脂、降尿酸等多種作用，適用于代謝綜合征、糖尿病合并HUA患者。

2.6 α-糖苷酶抑制劑 通過延緩碳水化合物在小腸的吸收、改善腸道激素水平，降低餐后血糖，對以碳水化合物為主要食物成分的患者療效較好。單用此藥不會發生低血糖，并減少餐前反應性低血糖風險，在老年患者中無需調整服藥劑量和次數，耐受性良好。該藥的主要不良反應為胃腸道反應如胃腸脹氣、腸鳴音增加、排氣增多，偶有腹瀉等，禁用于晚期肝病者。

2.7 SGLT-2抑制劑 2013年全新機制的SGLT-2抑制劑上市，它可選擇性阻斷SGLT-2功能，抑制腎臟近端小管對葡萄糖的再吸收，尿糖排出增加，血糖降低。有研究顯示[14]，Canagli f l ozin可降低T2DM患者及合并基礎HUA的糖尿病患者的血尿酸水平。目前，該類藥物還沒有進入中國市場。

HUA和T2DM作為代謝綜合征的兩個重要組成部分，存在密切聯系，HUA可以誘發和加重T2DM，而血糖升高在HUA的形成中起重要作用，二者相互促進，加速疾病的進展，治療上需針對多項異常代謝指標，包括血糖、血壓、血脂、尿酸、體重等綜合控制，在控制血糖及尿酸的藥物選擇上，需考慮藥物的相互影響及其不良反應，因地制宜，合理配伍，以最大程度地降低心腦血管疾病風險，提高患者的生存質量。

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