國產氟康唑氯化鈉注射液的不溶性微粒考察

馬一星，王成剛，李文東

1.中國藥科大學，江蘇 南京 211198；2.北京市藥品檢驗所，北京 100035

不溶性微粒作為注射劑中一種無法被人體代謝循環的污染物質, 進入人體后會引起靜脈炎、過敏反應、血栓、組織壞死、肉芽腫、內臟功能損傷等不良現象，嚴重時可導致患者死亡[1,2]。《中國藥典》2010年版僅對≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒規定了標準限度，而對<10 μm的微粒數量沒有強制要求。然而，嬰幼兒的毛細血管內徑僅3 μm～5 μm[3]，人體微血管最細的僅2 μm，并且臨床上經常使用的普通型一次性輸液器過濾孔徑平均為15 μm[4]。因此，小微粒數量實際上處于管理上的空白，存在安全隱患。關于不溶性微粒考察的文獻很多，但均研究≥10 μm的微粒情況，對氟康唑氯化鈉注射液<10 μm的的小微粒數量考察未見文獻報道。本實驗將23個廠家共35批有效期內的樣品，按照《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅸ C“不溶性微粒檢測法”[5]用GW J-5微粒檢測儀檢測。對比各樣品中≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm、≥10 μm、≥15 μm、≥20 μm、≥25 μm的不溶性微粒數量，供臨床參考。另外，本文對35批樣品進行了pH值測定，考察pH值與微粒數量之間有無相關性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GWJ-5微粒檢測儀(天津市天大天發科技有限公司)，PALL cascada純水機，Mettler pH計。

1.2 試藥 23個不同廠家生產的35批氟康唑氯化鈉注射液，分別以A 1、A 2、A 3、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、E2、F1、F2、G1、G2、H1、H2、J1、J2、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、W、X、Y 、Z1、Z2表示，英文字母表示不同廠家，數字表示同一廠家的不同批號；規格為100 m l、50 m l；超純水。

2 方法與結果

2.1 不溶性微粒的測定 按照《中國藥典》2010年版附錄IX C“不溶性微粒檢查法”，將各樣品在室溫下振搖均勻，靜置2m in去除氣泡后，用GW J-5微粒檢測儀檢測，重復測定3次，記錄每1m l中≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm、≥10 μm、≥15 μm、≥20 μm、≥25 μm的平均微粒數量。不同廠家的不溶性微粒檢測結果詳見表1。

圖1 不同廠家≥2μm、≥3μm、≥5μm不溶性微粒數量分布

由圖1可以看出，各廠家≥2 μm、≥3 μm、≥5 μm的不溶性微粒數量差異非常大。其中A 1、C1、J1、L、O、P、R、Z2廠家和批次的質量較差，A2、A 3、B1、B3、D2、E2、H1、H2、K、T廠家和批次的質量相對較好。

2.2 pH值的測定 按照《中國藥典》2010版二部附錄V I H“pH值測定法”測定35批樣品的pH值，結果詳見表2。從結果數據來看，在符合標準限度的pH值范圍內，pH值與不溶性微粒數據沒有明顯的相關性。

3 討論

3.1 不溶性微粒的主要來源 通常，不溶性微粒主要來自不合適的過濾裝置、膠塞質量、藥包材自身特性以及生產工藝環境等[6]。目前采用的丁基橡膠塞是不溶性微粒的來源之一。膠塞生產及使用過程中表面上吸附的各種異物，膠塞中的某些成分逐漸遷移到膠塞表面而形成內源性物質，膠塞硅烷化時所使用的硅油也是不溶性微粒的一個重要來源[7]。本實驗中發現，玻璃瓶裝含膠塞包裝的注射液的不溶性微粒含量大都高于PVC塑料軟袋包裝注射液。開發和利用對藥物吸附性低，相容性低、遷移率低的包裝材料成為一項重要任務。另外，藥品生產工藝上，各藥廠都應加強監管，在不溶性微粒濾過方面做更嚴格的規定，為追求好藥、放心藥和高品質藥而努力，為廣大人民群眾的健康負責，從根源上減少不良反應的發生。

3.2 對我國藥典標準的討論 《中國藥典》2010版的不溶性微粒限度標準，與現行版美國藥典、英國藥典、歐州藥典、日本藥局方的標準均一致。采用光阻法時，100m l及以上的靜脈用注射液，每1m l中含≥10 μm的微粒不得過25粒，含≥25 μm的微粒不得過3粒。100m l以下的靜脈用注射液，每個容器中(如每瓶、每袋等)中含≥10 μm的微粒不得過6000粒，含≥25 μm以上的微粒不得過600粒。本次考察的樣品全部符合中國藥典標準，而且在上述標準水平上的質量非常接近。但<10 μm的微粒數量，不同廠家以及同一廠家不同批次間，質量相差較大。只有粒徑在<2 μm以下的微粒才可能通過腎交換被排出體外，而粒徑為2～10 μm微粒無法被排出。微粒進入體內造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會直接造成局部循環障礙、引起血管栓塞或導致肉芽腫，且有短期內可見的特點，而粒徑為2～10 μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害[8]。因此，隨著臨床用藥的要求愈來愈高，尤其是面對臨床狀況多樣化的現狀下，個體化用藥、嬰幼兒和老年人用藥要求極高，因不溶性微粒而致的不良反應多發。因此，產品說明書中最好標明是否適合嬰幼兒和老年人靜脈注射，企業也可以設定較國家標準更為嚴格的不溶性微粒的內控質量標準。同時建議適當提高不溶性微粒的國家標準。

3.3 建議臨床使用精密藥液過濾器 對比使用普通藥液過濾器，患者使用精密藥液過濾器，均訴疼痛減輕，能耐受，紅色條紋也有所減少，甚至消失[9]。臨床可根據患者情況和患者要求使用不同過濾孔徑的一次性輸液器。一般情況，精密藥液過濾器孔徑越小，價格越高，輸注速度也越慢。聚醚砜濾膜(PES膜)與藥物有很好的兼容性[10]，但是否對所有藥物的吸附性都小，其它材質的過濾器對氟康唑氯化鈉注射液的吸附性是否有差異，如何在過濾的同時保證藥物有效性，作者將繼續進行深入研究。

表1 不溶性微粒檢測結果Tab1 Assaying results of insoluble particles

表2 酸度檢測結果Tab2 Assaying results of acidity

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