拮抗劑方案與克羅米芬后置方案在高齡不孕婦女中的應用效果

艾海權，龍梅，瑪依熱·吐爾遜，鞏曉蕓，李霞，胡泊，門鴻琴，臘曉琳

（新疆醫科大學第一附屬醫院婦科生殖助孕中心生殖醫學科，烏魯木齊 830011）

目前各種社會因素及醫學因素導致高齡不育婦女逐漸增加，這類婦女往往生育愿望迫切但自然生育力下降，接受助孕治療后妊娠率比適齡婦女明顯降低且流產率大大增高，因此可能面臨反復助孕治療。如何為高齡不育婦女選擇經濟有效的助孕方式成為生殖醫學領域近年來關注的焦點之一。本研究通過回顧分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心行助孕治療且年齡≥40歲的女性患者，共計238個助孕周期的臨床資料，比較兩種不同促排卵方案在高齡不育婦女中的應用效果及其治療成本情況，旨在為高齡不育婦女選擇經濟有效的助孕方式提供臨床依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2013年6月至2014年9月在我院生殖中心首次行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療且年齡≥40歲的女性患者的臨床資料，共計238個助孕周期。所有患者均因輸卵管性因素或其他不明原因不育要求助孕治療，基礎卵泡刺激素（FSH）≤15U／L；排除男方因素（如嚴重少、弱精子癥等）致不育者，排除合并女性生殖器官畸形及子宮內膜異位癥患者。按照促排卵方案不同分為兩組：A 組（常規拮抗劑方案組，115 個周期）、B 組（克羅米芬后置方案組，123個周期）。

二、研究方法

1.促排卵：兩組患者均于月經第2天采用化學發光法測定基礎內分泌激素水平，當基礎FSH＜15U／L，基礎雌二醇（E2）≤183pmol／L，于月經第3天開始給予果納芬（默克雪蘭諾，德國）和（或）人絕經期促性腺激素（HMG，珠海麗珠）促排卵，于促排卵第4天開始每日B 超監測卵泡發育，B 超下見直徑≥14mm 卵泡時，拮抗劑方案組（A 組）加用思則凱（0.25mg／支，默克雪蘭諾，德國）0.25mg每日皮下注射直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日，而克羅米芬后置方案組（B 組）給予克羅米芬（CC，50mg／粒，上海衡山）100mg口服，替代思則凱直至HCG 日。當主導卵泡直徑≥18 mm 時，當晚采用短效達菲林（醋酸曲普瑞林，0.1mg／支，易普生，法國）0.2mg皮下注射或HCG（5 000 U／支，珠海麗珠）10 000U 肌肉注射，誘導排卵。HCG 當日下午16：00開始口服芬必得（300mg／粒，中美（天津）史克）600mg／次，每8h一次，共5次。

2.卵子收集、IVF：HCG 注射后34～36h常規取卵，取卵日采集丈夫精液，精子洗滌處理后置于培養箱內平衡備用。按照本中心操作習慣和處理常規，對輸卵管性因素不孕及獲卵＜6枚的不明原因不育患者行常規IVF，獲卵≥6枚的不明原因不育患者一半行常規IVF，一半行卵胞漿內單精子注射（ICSI）授精。

3.ET 及隨訪：常規授精后觀察受精及胚胎發育狀況，按照卵裂期胚胎評分標準［1］對胚胎逐一評分，對于有可移植胚胎且子宮內膜≥8mm、無其他ET 禁忌的周期擇優選取可移植胚胎1～2 枚行新鮮周期移植，新鮮周期未移植的胚胎予以凍存備用。冷凍胚胎于治療周期后續治療時擇期選擇凍融胚胎移植（FET）。所有移植患者常規黃體支持后于移植后14d、21d及28d進行妊娠隨訪。B超檢查提示宮內或附件區見到明確孕囊、胎心搏動者視為臨床妊娠。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料比較

A 組患者年齡40～46歲，平均（41.9±2.3）歲，原發不育46 例，繼發不育69 例，不育年限1～13年，平均（6.3±2.7）年；B 組患者年齡40～47歲，平均（41.2±2.6）歲，原發不育48例，繼發不育75例，不育年限1～14.5年，平均（6.8±3.0）年。兩組患者平均年齡、不育年限、原發不育及繼發不育比例、基礎內分泌激素水平等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

二、促排卵及胚胎發育情況比較

兩組患者促排卵情況、獲卵后受精及胚胎發育情況比較：A 組患者平均Gn時間、平均Gn用量均略高于B 組，平均獲卵數則略低于B 組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；A、B兩組中分別有26枚和31枚卵行ICSI授精，ICSI比例兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者受精率、可移植胚胎率及優質胚胎率比較，均無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

三、胚胎移植及妊娠結局比較

A 組中有87 個周期有可移植胚胎且內膜≥8mm，行常規新鮮胚胎移植；B 組因考慮克羅米芬對內膜的影響，常規建議行全胚冷凍后擇期移植，有2例患者均僅有1枚可移植胚胎，移植日B 超提示內膜≥8mm，建議行胚胎冷凍，但患者堅決要求行新鮮胚胎移植，故行新鮮胚胎移植。兩組患者因內膜因素取消周期率、鮮胚移植率及FET 率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患者胚胎種植率及臨床妊娠率比較，無統計學差異（P＞0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

組 別 周期數 年齡（歲） 不育年限（年）基礎E2（pmol／L）基礎FSH（U／L）基礎LH（U／L）基礎竇卵泡數（個）A 組 115 41.9±2.3 6.3±2.7 142.0±20.1 10.8±2.8 4.8±2.5 4.3±1.8 B組 123 41.2±2.6 6.8±3.0 143.1±19.8 10.6±2.5 4.3±2.8 4.5±1.6

表2 兩組患者促排卵及胚胎發育情況比較［（±s），n（%）］

表2 兩組患者促排卵及胚胎發育情況比較［（±s），n（%）］

組別 周期數 平均Gn時間（d）平均Gn用量（支） 卵數（枚） 受精率 可移植胚胎率平均獲優質胚胎率A 組 115 10.3±2.9 31.7±3.8 3.7±2.1 307／425（72.23） 192／425（45.17） 130／425（30.50）B組 123 9.9±3.2 30.6±4.1 3.9±2.6 340／479（70.98） 210／479（43.84） 151／479（31.11）

表3 兩組患者胚胎移植及妊娠結局比較［n（%）］

討 論

隨著國家生育政策以及社會、醫學、經濟等因素的改變，越來越多的高齡不育婦女希望通過輔助生殖治療實現成功受孕。但高齡不育婦女往往因為年齡因素導致卵巢儲備功能下降、卵母細胞數量減少、卵子非整倍體率增加及子宮內膜容受性下降，助孕治療后妊娠率仍較適齡婦女低，且流產率明顯增高。有文獻報道，高齡不育婦女生育力明顯下降大約在37～38歲，到45 歲左右生育幾率更低［2］。且與相對年輕的不育婦女相比，高齡不育婦女助孕治療時需要耗費更多的金錢和時間，但成功妊娠率卻較年輕不育女性低［3-4］。

高齡不育婦女由于卵巢儲備功能下降，采用各種促排卵方案均易出現卵巢低反應，因此各生殖中心針對這類人群開展促排卵方案的探索最多，目前常用的促排卵方案有拮抗劑方案、短方案、微刺激方案及克羅米芬前置、后置方案等［5-6］。我中心通常采用拮抗劑方案，常規劑量促排卵后當卵泡直徑≥14mm 時應用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）競爭性結合垂體GnRH 受體，阻斷內源性GnRH對垂體的刺激，快速抑制內源性LH 峰，促進卵泡同步并預防提前排卵，可取得較好的臨床效果。但由于促排卵常用的拮抗劑藥物我中心僅有思則凱一種，偶爾會出現藥物不能及時補給的情況，通過與外院交流學習及參考其他研究文獻［7-11］，我中心嘗試給予患者促排卵后期口服克羅米芬替代思則凱。口服克羅米芬誘導排卵在輔助生殖領域應用已有多年歷史［12］，可于月經第3天開始與促排卵藥物同時使用，也可于促排卵藥物使用后4～6d開始加用，后者一般稱之為克羅米芬后置方案［7-8］。克羅米芬因其與體內雌激素結構相似，能競爭性地結合雌激素受體達到抗雌激素作用，從而解除下丘腦-垂體的負反饋抑制，使垂體釋放促性腺激素增加，達到誘發卵泡生長的作用。也有文獻報道稱克羅米芬能雙向抑制垂體正反饋，延長克羅米芬使用時間可以抑制LH 峰的出現，從而避免早排卵發生［9-10］。本研究中B組采用促排卵后期開始給予口服克羅米芬，較好地控制了早發LH 峰出現，預防早排卵，與文獻［9-10］報道一致。

本研究中兩組患者分別采用拮抗劑方案及克羅米芬后置方案促排卵，其臨床妊娠率分別為A 組18.48%、B組18.95%，均明顯低于我院目前助孕治療的總體妊娠率（約為40%～50%）［1］，這可能與本研究所納入的目標人群為高齡有關，與其他文獻報道的高齡助孕妊娠率約為20%相似［1，13］。本研究中兩組的平均獲卵數、Gn 用量、受精率、可移植胚胎率、優質胚胎率及臨床妊娠率等觀察指標均無顯著性差異，臨床結局類似，進一步驗證了克羅米芬在生殖領域的應用價值，當拮抗劑方案的使用受到客觀條件限制時，克羅米芬后置方案不失為一種較好的選擇。但由于克羅米芬與雌激素受體結合后可明顯抑制子宮內膜生長，降低子宮內膜容受性［11］，新鮮周期一般不建議移植，故因內膜因素取消周期率明顯增高。本研究中A 組患者主要采用新鮮周期移植，B 組主要采用FET。因FET 增加了胚胎冷凍、復蘇及后續移植過程，增加了患者的治療成本，且患者等待時間及就診次數增加，往往導致其心理壓力增大；同時冷凍及復蘇胚胎增加了醫療耗材及專業技術人員的人力消耗，衛生資源成本亦有所增加。尤其對于高齡不育的婦女，助孕治療的妊娠率仍然較低且流產率增加，可能需要反復助孕治療，更增大了患者的醫療成本。目前我院新鮮周期胚胎移植的人均治療費用約3.0萬元，新鮮周期取消后行FET 的費用約每周期增加0.5萬元。我們前期的研究顯示，IVF-ET 助孕治療費用下降10%可使能夠接受助孕治療的周期數增加30%［14］，診療費用的下降有利于提高患者再接受助孕治療的依從性，提高患者助孕治療的累計妊娠率，改善患者的妊娠結局，更符合衛生經濟學規律［15］。因此，對于高齡不育婦女如何降低其周期取消率，提高患者的累計妊娠率，改善臨床妊娠結局，仍值得生殖領域技術人員不斷探索。

綜上所述，對于高齡不育婦女在輔助生殖促排卵方案選擇中，當拮抗劑藥物使用受到客觀限制時，克羅米芬后置方案可作為常規拮抗劑方案的一種較好替代方案。但兩種方案比較，拮抗劑方案仍有其突出的優勢，能達到較好的臨床效果同時保持較低的周期取消率，更加符合衛生經濟學要求，也降低了患者的治療成本。因本研究例數較少，且是回顧性資料，可能具有一定的局限性，尚需后期進一步的研究探討。

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