干細胞移植在治療神經退行性疾病方面的臨床應用

梁星光 黃玉潔 伍亞紅 趙青威 黃明珠 洪東升

社會老齡化關聯的神經退行性疾病已成為不容忽視的醫學和社會問題［1-2］。雖然近年來對其發病機制的研究不斷深入，但因神經元的不可再生性，人體無法自行產生新的功能性神經元來替代退化或者缺失的神經元，且臨床上目前尚缺乏療效確切的治療藥物，以致神經退行性疾病至今仍無法達到令人滿意的治療效果［3］。

細胞治療技術被公認為是臨床上繼藥物治療和手術治療后最有價值的新興治療技術。例如骨髓造血干細胞(hematopoietic stem cells，HSCs)移植已在臨床上安全、有效地應用了數十年［4-7］。近幾十年來，細胞治療技術發展迅速，其應用也從造血系統疾病擴展到其他領域。細胞移植替代療法可單獨應用或結合藥物治療，為神經退行性疾病的治療提供了新途徑［8-12］。本文就目前干細胞移植在神經退行性疾病治療中的研究進展進行總結，同時展望干細胞移植治療神經退行性疾病在未來發展中可能遇到的挑戰，希望能為該治療方法在臨床上的應用提供可靠的參考依據。

1 神經退行性疾病的治療現狀

隨著老齡化社會的到來，神經退行性疾病的發病率呈逐年上升趨勢［13-16］。中國65 歲及以上老年人口數量已突破1.4 億，并且在今后很長時間內，都將保持著較高的遞增速度，是世界上神經退行性疾病患者人數最多、增長速度最快的地區［1］。神經退行性疾病主要包括帕金森病(Parkinson＇s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)、肌萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)、共濟失調毛細血管擴張癥(ataxiatelangiectasia，AT)、亨廷頓舞蹈病(Huntington＇s disease，HD)、牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephlopath，BSE)、進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)和脊髓小腦失調癥(spinocerebellar ataxia，SCA)等。目前，僅有少數藥物可用于延緩一些神經退行性疾病的進展，例如:AD 的一線治療藥物僅有多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛;多數新藥處于研發階段，且失敗率較高，多數因療效不佳終止于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。

2 干細胞移植治療神經退行性疾病的現狀和進展

目前，動物實驗已經證明干細胞移植可在一定程度上補救神經功能損傷，用于治療部分疾病的臨床試驗也在進行。細胞移植治療神經退行性疾病最關鍵的環節是如何獲取功能性神經細胞。用于臨床治療的細胞可以分為3 類:第1 類為成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能細胞，如神經祖細胞或前體細胞、神經元和少突膠質前體細胞等;第2 類為基質或間充質類細胞，包括來源于骨髓、周圍血或臍帶血的單個核細胞和來源于臍帶或脂肪等組織的基質細胞或間充質細胞［17］;第3 類為具有全能、多能或單能分化潛能的干細胞，如胚胎干細胞、多能誘導干細胞等。前兩大類細胞應用于臨床治療相對安全可行;第3 類細胞盡管具有較多優勢，但移植后致瘤性和增殖分化不可控性是目前臨床應用中尚未解決的問題。

2.1 AD

AD 是膽堿能和多巴胺能神經元退行性變引起的老年癡呆癥。細胞替代療法是目前治療此類疾病的最佳選擇，即通過健康的功能性前腦膽堿能神經元替代病變細胞，進而達到治療目的。已有動物實驗表明，通過移植神經前體細胞或海馬神經元等細胞，AD 嚙齒動物模型突觸密度和認知功能都有所提高［18-20］。目前，還沒有干細胞移植治療AD 的臨床試驗報道，但相關實驗研究正在如火如荼地進行。有研究者已經獲得了AD 患者多能誘導干細胞，用于對不同類型AD 發病機制、早期診斷、藥物反應和篩選等研究［12，21-22］。也有關于利用AD 患者體細胞直接重編程為神經元的研究，如將成纖維細胞重編程為膽堿能神經元并用于移植治療［23-25］。在此基礎上，如果能將病變區域周圍細胞在體內重編程為功能性膽堿能神經元，可繞過血腦屏障等各種阻礙，且不影響患區周圍健康的神經細胞，達到原位細胞替代治療的理想效果［26］。最近有研究報道，將人和小鼠胚胎干細胞體外分化為成熟且功能完善的前腦膽堿能神經元，并移植至AD 小鼠模型基底前腦部位;結果發現，移植后小鼠學習和記憶能力顯著提高，這為開發胚胎干細胞來源的膽堿能神經元用于治療AD 打下了良好的臨床前基礎［27］。

2.2 PD

PD 是最常見的神經退行性疾病之一，病理表現為多巴胺合成減少，其發病機制尚不明確。目前臨床上已經成功進行了干細胞移植治療，并使得PD 患者部分癥狀減輕。2012 年的一項臨床試驗研究結果表明，移植人視網膜色素上皮細胞可改善PD 患者的癥狀，所有患者耐受良好，無重大不良事件發生，患者在治療后3 個月內主要轉歸指標得到改善［28］。也有研究利用立體定向手術將骨髓間充質干細胞移植至側腦室區治療PD［29］;移植后，PD 評定量表中患者面部表情、步態和凍結發作等主觀癥狀均得到改善，且無嚴重不良事件發生。還有研究報道了在患者紋狀體部位移植人類胚胎腹側中腦多巴胺能神經細胞的長期效果和預后，結果表明多巴胺能細胞移植可較長期地緩解PD 癥狀，盡管例數不多，但為未來臨床上的進一步應用提供了依據［30］。

2.3 HD

HD 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要由于亨廷頓蛋白(huntingtin，HTT)基因中CAG 三連體重復擴增，導致大腦紋狀體內投射到蒼白球和黑質紋狀部的γ-氨基丁酸能神經元功能紊亂或功能喪失［31-32］。HD 通常在中年發病，并在第1 次出現癥狀后的8 ～25 年內死亡。至今尚無任何藥物和其他治療方法可有效減緩患者紋狀體容量的減小。已有研究證明，干細胞移植具備治療HD 的潛能［33-36］。相關的臨床試驗也正在開展，例如Bachoud-Lévi等［37］對5 例HD 患者進行了腦內移植胎兒神經干細胞的臨床試驗，結果發現3 例患者運動和認知能力在移植后2 年內均得到改善，但在隨后的4 ～6 年內療效逐漸減退甚至消失。盡管如此，該研究首次證明了干細胞移植治療HD 的可能性，同時提出了一些治療學上的新問題:如何讓移植的干細胞長期發揮治療效應。此外，由于HD 是HTT 基因突變引起的疾病［38］，即使移植了新的健康神經元，鄰近細胞也仍會不斷產生突變的HTT mRNA 和相應蛋白，導致慢性損傷，無法根治HD。因此，在進行以干細胞移植為基礎治療的同時，也應該考慮針對突變的HTT mRNA 和相應蛋白的治療。

2.4 ALS

ALS 是多在中老年時期開始發病的一種致死性神經退行性疾病，主要神經病理表現為脊髓前角和初級運動區的運動神經元大量退化。動物模型研究表明，多種類型干細胞如神經前體細胞和間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)經全身或直接脊髓注射，可以減緩ALS 病程［39-42］。近幾年來，研究者們開展了大量以細胞治療阻止運動神經元退化的研究，并在Ⅰ期和Ⅱ臨床試驗取得了一些成果［9-10，43-45］。

2014 年，美國食品和藥物管理局批準開展一項人脊髓源性神經干細胞移植治療ALSⅠ期臨床試驗［10］。該項目采用一種新型穩定的椎管內注射裝置，每次可注射(1 ～15)×105個神經干細胞，并詳細評估神經功能預后、安全性和可行性;研究結果表明，注射后耐受性、安全性和可行性良好，延緩了疾病的進展，這是頸椎和雙靶向椎管內移植神經干細胞治療ALS 的首次報告，為后續臨床試驗研究劑量和療效的關系打下了很好的基礎。2015 年最新的一項研究是在Ⅰ期臨床試驗中采用自體骨髓來源的MSCs 治療ALS［8］，通過ALS 功能評分量表、Appel ALS 評分量表和肺活量來評估患者的疾病狀態;結果顯示，12 個月內2 次鞘內注射自體骨髓MSCs 具備安全性和可行性，且無嚴重不良反應發生。也有臨床研究發現，血管內皮生長因子、血管緊張素和TGF-β 可作為骨髓MSCs 的潛在生物標志物，用來預測自體MSCs 治療的有效性及確定這些患者在治療中的潛在最佳獲益［46］。隨著干細胞治療ALS 臨床試驗的相繼展開，大規模的臨床應用終將會實現。

2.5 MS

MS 是一種最常見的中樞神經脫髓鞘疾病。目前，自體HSCs 治療MS 已持續開展了十多年，且治療方案不斷完善［47］。有研究者對7 例復發-緩解型MS 患者經環磷酰胺預處理配合自體HSCs 移植，并在治療后連續進行36 個月的MRI 評價和60 個月的臨床評價，結果發現病灶平均數目明顯減少，無患者死亡且無嚴重不良反應發生［48］;隨訪5 年，其中2 例患者病情穩定，1 例病情明顯改善，4 例病情有輕微進展，1 例治療后復發。也有研究采用泊苷、馬法蘭、卡莫司汀和阿糖胞苷作為預處理方案進行HSCs 移植治療MS，結果顯示治療后無患者死亡，總體病情無進展生存率為77%，59%的患者神經系統癥狀有顯著改善，18%的患者病情穩定，23%的患者復發［49］。目前，雖然已經有數百名MS 患者進行了HSCs 移植治療，但每個患者的治療方案不同，這些方案的研究結果有待比較和總結［50］。因此，優化HSCs 移植治療MS 的方案需要大樣本的觀察和長時間的評估，從而決定未來治療的發展方向。

2.6 SMA

SMA 是一種常染色體隱性遺傳性運動神經元疾病，由運動神經元存活基因1(SMN1)突變引起，進而導致運動神經元存活基因蛋白減少，是導致嬰兒死亡的原因之一。最常表現為脊髓腹角運動神經元丟失，導致進行性癱瘓，最終導致嬰兒過早死亡;除了支持治療，目前還沒有其他治療方法［51］。臨床前研究表明，同種異體MSCs 移植可能治療SMA。有研究報道，3 例SMA1 型患者通過骨髓MSCs 移植進行治療，并對治療前后的身體功能進行量化評價，結果發現患者身體功能得到恢復，且無不良反應發生［52］。這些數據提示SMA 治療的評價可通過身體功能指標量化，這可能是建立MSCs 安全有效地治療SMA 方案的初始步驟。

2.7 PSP

PSP 是一種偶發性和漸進性的神經退行性疾病，至今尚無有效的治療方法。最近一項隨機雙盲Ⅰ期臨床試驗，研究人員將自體MSCs 經動脈注射給PSP 患者，評價治療方法的有效性和安全性［43］;結果顯示，磁共振波譜分析評分、PET 大腦代謝率等指標顯著優于對照組患者，且不良反應較輕，最嚴重的不良反應為發疹。

2.8 SCA

SCA 是一種難以治愈的神經退行性疾病。有研究采用靜脈注射和鞘內注射人臍帶MSCs 治療SCA，評估治療的安全性和可行性［44］;結果顯示，治療后隨訪12 個月，無嚴重移植不良事件發生，且可以減輕SCA 癥狀，為人臍帶MSCs 移植治療SCA 和其他遺傳性神經疾病提供了新的策略。

2.9 其他神經退行性疾病

其他神經退行性疾病，如BSE、克雅氏病和PLS，目前尚無明確的干細胞治療相關報道。

3 總 結

迄今為止，臨床上采用干細胞療法治療神經退行性疾病非常有限，尚待更多的臨床病例證實。使用HSCs 治療血液系統疾病及目前臨床試驗取得的進展證明，干細胞療法將是未來最有前途的治療方法，甚至治愈疾病的方法之一。

目前，干細胞療法治療神經退行性疾病的科學基礎仍不牢固，還需更深入的實驗研究以及臨床試驗支持。即使動物模型研究已證實有效，但真正應用到臨床仍是一個漫長而艱難的過程。干細胞治療神經退行性疾病還面臨諸多問題和挑戰。如干細胞的致畸性一直是其應用的一大障礙，目前尚未解決。因此，在進行臨床試驗之前，還需對是否會形成畸胎瘤進行安全性上的驗證。由于臨床前研究花費巨大，且臨床研究階段也需要很多資金，這使得一些項目不得不被迫終止。胚胎干細胞分化為類型單一神經元的分化效率及純度如何，以及是否會因其他神經元的污染而使患者發生其他障礙，這些問題仍然亟待解決。例如，用于中樞神經系統再生修復的最適神經元細胞類型仍不清楚，推斷根據疾病和損傷類型不同，修復損傷所需的神經元細胞類型也存在很大差別。此外，缺少完善的治療標準是否會導致干細胞療法的臨床研究進展受阻也是棘手的問題。目前世界上尚無公認的統一管理規范。如各國對于干細胞治療這一新興醫療技術如何管理并無統一認識，甚至是按技術管理還是按藥物管理都有分歧，制定的法律法規也不盡相同。從行業技術規范上看，除國際神經修復學會中國分會制定的《中國神經修復細胞治療臨床規范(2011 年)》外［53］，尚無其他臨床實用行業規范出臺。

總的來說，干細胞治療神經退行性疾病在臨床應用上的推廣還有很長的路要走。但整體來看，干細胞治療的前景光明且鼓舞人心。各國對干細胞研究的資金投入和積極性，以及目前該領域的臨床試驗結果，都吸引越來越多的研究人員投入到干細胞研究中去。如果說20 世紀是藥物治療和手術治療的時代，那么21 世紀將是細胞治療的時代。干細胞作為再生醫學和細胞治療的主角，相信會在神經退行性疾病的治療中發揮舉足輕重的作用。

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