肝癌中過氧化物酶-1的表達及臨床意義

涂青松，何剪太2（中南大學湘雅醫院 .腫瘤科，2.普外科，湖南 長沙 40008）

肝癌中過氧化物酶-1的表達及臨床意義

涂青松1，何剪太2
（中南大學湘雅醫院 1.腫瘤科，2.普外科，湖南 長沙 410008）

目的探討過氧化物酶-1（Prx-1）在肝癌中的表達，并評估其在肝癌診療中的臨床價值。方法采用免疫組織化學方法檢測患者肝癌組織和癌旁組織中Prx-1的表達。酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清Prx-1水平。結果免疫組織化學結果表明，Prx-1在肝癌組織中的陽性表達率為75.4%，高于癌旁組織（36.8%）（P＜0.05）。Prx-1表達與腫瘤組織中的血管內皮生長因子（VEGF）、微血管密度（MVD）呈正相關。ELISA結果表明，與健康對照志愿者比較，肝癌患者血清Prx-1水平更高［（31.2±13.5）ng/ml vs（13.2±11.9）ng/ml，P=0.000）］。Prx-1表達與惡性臨床病理參數有相關性。血清Prx-1與AFP結合時，曲線下面積（AUC）明顯高于單獨Prx-1。陽性Prx-1表達與不良總生存期（OS）及無病存活率（DFS）有相關性（P=0.002和0.000）。多變量分析表明，Prx-1染色是不良OS及DFS的獨立生物標記物（P=0.035和0.000）。結論肝癌患者Prx-1表達水平顯著升高，Prx-1表達上調與腫瘤血管生成密切相關，有望成為肝癌診斷和預后的標記物。

肝癌；過氧化物酶-1；免疫組織化學；血管內皮生長因子

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，每年死于肝癌的人數達37萬［1-2］。由于肝癌早期癥狀隱匿，難以早期診斷且易發生轉移，使肝癌患者預后差，致死率高居不下。若不對肝癌患者采取治療措施，5年存活率＜5%［3-4］。雖然肝癌治療已取得一定程度的進展，但是肝癌患者5年期存活率仍＜5%［5］。患者預后不良的主要原因是80%肝癌患者確診時已處于晚期，且由于局部浸潤和遠端轉移，失去根治性手術機會［6］。因此，尋找肝癌早期診斷和臨床愈后的標記物已成為當務之急。

過氧化物酶-1（Peroxiredoxin-1，Prx-1）屬于巰基特異性抗氧化蛋白家族成員，可調節過氧化氫水平，介導信號轉導通路［7］。Prx-1參與細胞增殖、分化和凋亡等多種生物功能的調節［8］。近年來研究表明，Prx-1在乳腺、肺、泌尿系統和胃癌等人類腫瘤中過表達［9-16］。

SHEN等［17］通過二維凝膠電泳和質譜分析發現，肝癌中Prx-1表達上調。但是Prx-1表達上調對肝癌的臨床意義尚不清晰。因此，本實驗采用免疫組織化學法分析114例患者肝癌組織及其相應癌旁組織中Prx-1的表達，另外還檢測肝癌組織中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和CD31的表達；并分析Prx-1表達與VEGF、微血管密度（microvessel density，MVD）、臨床病理特征及患者存活率的相關性。使用酶聯免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者血清中Prx-1含量，探討患者術前血清Prx-1水平與臨床病理特征的相關性，評估Prx-1在肝癌篩查中的作用價值。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2010年1月-2010年12月湖南省腫瘤醫院的肝癌病例，114例肝癌組織標本。所有患者行手術治療，手術前未行放射及化學藥物治療，經病理確診為肝癌，患者年齡29～63歲，中位年齡（48± 2.1）歲。114例肝癌患者中，年齡≥60歲49例，＜60 歲65例；腫塊直徑＜2 cm患者65例，≥2 cm患者49例；肝癌組織學分級標準參照肝和肝內膽管腫瘤組織學分類（世界衛生組織2000年標準），組織學分級：G1級21例，G2級39例，G3級54例；肝癌分期標準參照2002年版美國癌癥聯合委員會（Amercian Joint Committee on cancer，AJCC）標準，TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期72例，Ⅲ、Ⅳ期42例；所有患者中伴有淋巴結轉移68例，無淋巴結轉移46例。所有患者接受定期隨訪，直至死亡或隨訪結束（2014年12月）。評價隨訪期為33.6個月（6～42個月）。患者定期接受身體檢查、超聲檢查，如有必要進行CT掃描。總生存期（overall survival，OS）是指手術至死亡的間隔時間。

1.2免疫組織化學法

免疫組織化學法染色檢測肝癌及其相應癌旁組織中Prx-1、VEGF及CD34的表達。切取癌組織、癌旁組織及正常組織，福爾馬林固定24 h，酒精逐級脫水，石蠟包埋，然后制成組織切片，脫臘至水，磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffer saline，PBS）振洗3 min×3；3%過氧化氫封閉30 min，以消除內源性過氧化物酶活性，防止非特異性染色，PBS振洗3 min× 3；3 mol/L尿素消化30 min，充分暴露抗體，檸檬酸修復，PBS振洗3 min×3；用濾紙擦干后置于濕盒內，37℃正常血清封閉30 min；滴加3μg/ml一抗，置于4℃冰箱過夜；第2天將切片取出后37℃復溫30 min，PBS振洗3 min×3；滴加二抗，37℃濕盒內孵育30min，PBS振洗3 min×3；滴加親和素-生物素-過氧化物酶復合物（avidin-biotin-peroxidase complex technique，ABC），37℃濕盒內孵育30 min，PBS振洗3min×3；二氨基聯苯胺（Diaminobenzidine，DAB）顯色20 min，自來水充分沖洗，蘇木素淡染，酒精逐級脫水、透明、封片。

1.3結果判定

采用雙盲法觀察陽性結果。所有免疫組織化學染色結果經過湖南省腫瘤醫院兩位病理科副教授獨立判定。Prx-1陽性定位于肝癌組織中的細胞核，陽性染色成棕黃色，光鏡下每張切片中選取癌細胞較多的5個高倍視野（×200），每個視野計數100個細胞。細胞核呈棕黃色至棕黑色細胞數＞10%為陽性（+），≤10%或無著色為陰性（-）。CD34和VEGF以細胞質和/或胞核內出現棕黃色顆粒為陽性。高倍鏡觀察5個視野，判斷標準：棕黃色細胞＞5%為陽性（+），≤5%或無著色為陰性（-）。

1.4ELISA法

采用ELISA法檢測肝癌患者血清中Prx-1含量，試劑盒購自美國R&D公司，按試劑盒說明書進行操作。

1.5統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，用t檢驗或單因素方差分析，計數資料以率表示，用χ2檢驗和Spear man相關檢驗分析免疫組織化學結果。使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析、評估血清Prx-1、CA19-9及聯合診斷肝癌的潛力。使用卡普蘭Meier法繪制生存曲線，存活率的比較用對數秩檢驗。使用Cox回歸模型確定術后肝癌患者獨立預后因素。所有檢驗為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1Prx-1和VEGF在肝癌組織中的表達

免疫組織化學結果顯示，不同染色強度的Prx-1局部存在于肝癌細胞細胞質中（見圖1）。與相鄰的非肝癌組織比較（42/114，36.8%），肝癌組織Prx-1 （86/114，75.4%）陽性率顯著升高（P=0.027）。

114例樣本中，75例肝癌組織細胞質中存在VEGF陽性表達（65.8%）（見圖1）。Spearman秩相關檢驗表明，腫瘤組織中Prx-1與VEGF的表達呈正相關（r=0.315，P=0.003），見表1。

2.2肝癌組織中Prx-1表達與MVD的相關性

CD34染色結果提示，平均MVD為13.9（2～37）（見圖1）。Prx-1陽性表達的肝癌組織MVD明顯高于 Prx-1陰性表達的肝癌組織 ［（14.9±7.7）vs （10.9±7.0），P=0.016）］。MVD≥均值認為是高MVD，而MVD＜均值認為是低MVD。Spearman秩相關檢驗也顯示，Prx-1表達與腫瘤組織MVD呈正相關（r=0.241，P=0.026）（見表1）。

圖1　Prx-1、VEGF及CD34在肝癌組織中的表達（×200）

2.3Prx-1表達與臨床病理參數的相關性Prx-1表達與組織學分級、神經浸潤、淋巴結轉移、血清CA19-9及TNM分期有相關性（P=0.016、 0.004、0.007、0.025和0.003）。而Prx-1表達與年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑無相關。見表2。

表1　Prx-1表達與VEGF、MVD的相關性　例

圖2　血清Prx-1、AFP及Prx-1聯合AFP診斷肝癌的ROC曲線

2.4肝癌患者血清Prx-1含量

ELISA結果提示，肝癌患者血清Prx-1水平高于正常志愿者（31.2±13.5）ng/ml vs（13.2±11.9）ng/ml，P=0.000）。并且晚期肝癌患者血清Prx-1水平更高（見表2）。本研究還通過繪制ROC曲線評估血清Prx-1在肝癌診斷中的準確性和可靠性。血清Prx-1水平可區分出健康志愿者和肝癌患者 ［曲線下面積（area under curve，AUC）=0.839，（95%CI：0.754和0.923）］（見圖2）。與血清甲胎蛋白（alpha-fetal pro-tein，AFP）聯合檢測能提高血清Prx-1診斷肝癌的能力，［AUC=0.913，（95%CI：0.863和0.963）］。

表2　臨床病理參數與Prx-1表達的相關性

2.5生存分析

采用卡普蘭Meier曲線法分析Prx-1表達對患者OS和無病生存期（Disease-freesurvival，DFS）的影響，結果表明，Prx-1陽性表達肝癌患者OS明顯較Prx-1陰性表達短（11個月vs 28個月，P=0.002）。Prx-1陽性表達肝癌患者DFS明顯較Prx-1陰性表達短（6個月vs 21個月，P=0.001）。見圖3。

單因素分析提示，Prx-1表達、組織學分級、神經侵犯、淋巴結轉移、血清AFP及TNM分期對OS和DFS的預后影響較大，見表3。多變量生存分析進一步表明，腫瘤Prx-1陽性是肝癌患者OS及DFS不良預后的標記物［HR1=3.126，（95%CI1：1.425和7.018），P1=0.035；HR2=4.805，（95%CI2：2.136和10.812），=0.000］。另外，組織學分級、血清AFP及TNM分期也是OS和DFS的獨立預測物。見表4。

圖3　卡普蘭Meier曲線分析Prx-1表達對肝癌患者OS和DFS表達的影響

表3　單因素影響肝癌患者OS和DFS的預后因素

續表3

表4　多因素分析影響肝癌患者OS 和DFS的預后因素

3　討論

有研究發現，Prx-1在肺癌、胃癌、結腸癌及宮頸癌等多種人類腫瘤中異常高表達［9-14］。本研究發現肝癌組織中Prx-1表達明顯高于相應癌旁組織，與以往研究結果一致［17］。另外本研究發現，與健康受試者比較，肝癌患者血清Prx-1含量顯著升高，提示血清Prx-1可成為早期診斷肝癌的有效血清標記物。盡管AFP、γ-谷氨酰轉肽酶、凝血酶原、血清巖藻糖苷酶和酸性鐵蛋白等多種血清標記物可用于肝癌診斷，但單獨使用時，這些標志物的敏感性和特異性較低［18-20］。聯合使用肝癌標記物可顯著提高肝癌診斷的敏感性和特異性［21］。

肺癌的研究證實血清Prx-1含量在腫瘤診斷中價值［22］。宮頸癌中Prx-1也有診斷意義，其與血清CA125聯合使用時可提高宮頸癌的診斷效能［14］。因此，本研究試圖探討Prx-1在肝癌診斷中的價值。結果表明，根據ROC曲線的AUC值，血清Prx-1與AFP診斷肝癌的特異性和敏感性比較差異無統計學意義。血清Prx-1和CA19-9聯合使用時，AUC值顯著高于兩者單獨使用，提示血清Prx-1與其他腫瘤標記物聯合使用能夠進行有效的肝癌早期篩查。

越來越多的證據表明，Prx-1在腫瘤發生、發展中具有重要作用［23-24］。REN等［23］報道，作為腫瘤相關抗原，Prx-1可促進食管鱗狀細胞癌惡性轉化。HA等［24］研究揭示，癌變細胞中，過量表達Prx-1通過誘導轉變生長因子β1，促進上皮間質轉化（epithelialmesenchymal transition，EMT）。EMT被認為是惡性腫瘤侵襲和轉移過程中的重要環節。EMT過程中，由于惡性腫瘤細胞失去其上皮細胞特征，獲得間充質細胞特征，惡性腫瘤可迅速發展［25］。肝癌的迅速進展取決于增強細胞外基質降解的獨特腫瘤微環境因素［26］，而且EMT也是腫瘤微環境的重要事件。腫瘤微環境的不同成分為EMT提供穩定條件［27-28］。本研究結果表明，Prx-1上調與肝癌惡性生物特性相關。該結果充分證實，Prx-1在肝癌進展中具有重要作用，其可能是腫瘤微環境的重要成分之一，可能介導肝癌中EMT表型轉化過程。Prx-1參與EMT的調節機制，其在腫瘤微環境中的特異作用仍需進一步深入研究。

目前普遍認為，腫瘤血管形成在惡性腫瘤侵襲和轉移中起至關重要的作用［29-30］。如MVD過程中，血管生成與肝癌及其他惡性腫瘤的進展和不良預后有相關性［31-33］。VEGF是促血管生成的特異性生長因子，被認為是腫瘤血管生成中的重要調節物［34-35］。以往研究表明，在乙型肝炎病毒相關肝細胞癌和胃癌中，VEGF與MVD有相關性［36-37］。本研究發現，肝癌組織中Prx-1表達與VEGF和MVD呈負相關，揭示其促進腫瘤血管生成的作用可能涉及VEGF介導的腫瘤血管生成。目前證實在前列腺癌和肺癌中，Prx-1可誘導VEGF獨立性腫瘤血管生成［11-12，14］。但是Prx-1在肝癌腫瘤血管生成中的具體作用機制尚不明確，仍需進一步深入研究。

少數研究證實不同類型腫瘤中Prx-1表達的診斷意義。如KIM［38-39］和YONGLITTHIPAGON等［40］的研究表明，在術后肺癌患者中，Prx-1是提示腫瘤復發、降低存活率的獨立預測指標。LI等［41］研究提示，陽性Prx-1表達與OS降低相關，且在膽囊癌患者中可作為獨立不良預后因素。HAAPASALO等［42］報道，Prx-1表達與較短的存活率相關，可能在室管膜瘤中起預后生物標記物作用。本研究結果提示，陽性Prx -1表現出不良OS和DFS，可作為不良預后的獨立標記物。高Prx-1對患者預后有副作用，間接表明其基因在促進肝癌的進展中起積極作用。但是也有不同的研究結果，有研究發現，Prx-1是陽性雌激素受體乳腺癌中良好預后的獨立標記物［43］。因此，本研究結果需更大樣本量的研究證實。

總之，本研究發現Prx-1在肝癌組織及肝癌患者血清中表達升高。Prx-1上調與腫瘤血管生成、肝癌進展密切相關。血清Prx-1聯合血清AFP可提高肝癌診斷能力。術后患者Prx-1陽性表達可作為不良OS和DFS的獨立生物標記物。該發現為進一步探討肝癌中Prx-1異常高表達的生物相關性提供基礎。

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（張蕾 編輯）

Expression of peroxiredoxin-1 in patients with hepatocellular carcinoma and its clinical value

Qing-song TU1，Jian-tai HE2
（1.Department of Oncology，2.Department of General Surgery，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410008，P.R.China）

【Objective】To investigate the expression of peroxiredoxin-1（Prx-1）in hepatocellular carcinoma and evaluate its clinical value.【Methods】Immunohistochemistry was used to detect Prx-1 expression in hepatocellular carcinoma tissues and paracancerous tissues.Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）was applied to detect the serum Prx-1 level.【Results】The immunohistochemical results indicated that the positive rate of Prx-1 was higher in hepatocellular carcinoma tissues（75.4%）than in paracancerous tissues（36.8%，P ＜0.05）.Prx-1 expression was positively correlated with vascular endothelial growth factor（VEGF）and microvessel density（MVD）in the cancer tissues.The ELISA results showed that the patients with hepatocellular carcinoma had a higher serum Prx-1 level than the healthy subjects［（31.2±13.5）ng/ml vs（13.2±11.9）ng/ ml，P=0.000）.Prx-1 expression was correlated with aggressive clinicopathological parameter.The area under the curve（AUC）of the combination of serum Prx-1 and AFP was significantly larger than that of Prx-1 alone.Positive Prx-1 expression was correlated with disappointing overall survival（OS）（P=0.002）and disease-free survival（DFS）（P=0.000）.Multivariate analysis showed that Prx-1 staining was an independent biomarker of poor OS（P=0.035）and DFS（P=0.000）.【Conclusions】The level of Prx-1 expression is significantly increased in hepatocellular carcinoma.The up-regulated Prx-1 is closely related to tumor angiogenesis and acts as a promising tumor marker for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma.

peroxiredoxin-1；hepatocellular carcinoma；immunohistochemistry；vascular endothelial growth factor

R735.7

A

1005-8982（2015）33-0008-07

2015-08-13

何剪太，E-mail：hejiantai_cs@163.com