急性心肌梗死非糖尿病患者冠狀動脈粥樣硬化與胰島素抵抗的相關性研究

李耕慧，郭紅艷，曹陽，朱貴家

（1.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院 干部病房，黑龍江 齊齊哈爾 161005；2.齊齊哈爾醫(yī)學院生物化學教研室，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000）

急性心肌梗死非糖尿病患者冠狀動脈粥樣硬化與胰島素抵抗的相關性研究

李耕慧1，郭紅艷2，曹陽3，朱貴家4

（1.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院 干部病房，黑龍江 齊齊哈爾 161005；2.齊齊哈爾醫(yī)學院生物化學教研室，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，
黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000）

目的研究非糖尿病患者中，胰島素抵抗是否和冠狀動脈粥樣硬化形成具有獨立的相關性。方法該試驗入選2008年～2014年通過冠狀動脈造影明確診斷為急性心肌梗死非糖尿病患者，測定胰島素抵抗，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)將研究對象四分位法分為1、2、3和4組，分析患者人口統(tǒng)計學、臨床特征和低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、糖化血紅蛋白和超敏C反應蛋白（hs-CRP）等新陳代謝因子，基于Poisson回歸模型，判斷評估非糖尿病患者胰島素抵抗與冠狀動脈粥樣硬化的相關性。結果入院研究對象共1 073例，平均年齡為56歲，女性占28.9%，4組患者多支血管病變發(fā)生率分別為37.8%、42.3%、47.2%和48.0%（P=0.009）。多變量分析中，同四分位1組相比，四分位3組［RR（95%CI）=1.31（1.07～1.60）］和4組［RR（95%CI）=1.29（1.03～1.60）］與多支血管病變具有獨立的相關性。結論該研究表明急性心肌梗死非糖尿病患者中，胰島素抵抗與多支血管病變具有獨立的相關性。

動脈粥樣硬化；胰島素抵抗；急性心肌梗死

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是代謝綜合征的標志，并且是2型糖尿病的病理學基礎。雖然，該機制并未完全闡明，但脂肪堆積導致的肥胖可誘導IR發(fā)生［1］。由于全球肥胖人數(shù)的劇增、缺乏鍛煉及人口老齡化，導致IR發(fā)生率急劇增加［2-3］。目前，全球大約有十億成年人超重，另有4.75億人肥胖［4］。學齡兒童中150多萬超重和40～50萬人肥胖。多個大型流行病學研究表明非糖尿病患者中，心血管（cardiovascular，CV）事件與IR具有相關性，但該人群中代謝綜合征患者只占一小部分［5-6］。此外，研究已經(jīng)表明，IR是導致CV事件增加獨立于傳統(tǒng)因素的危險因素。新興的體外研究表明，IR可直接影響動脈管壁發(fā)生粥樣硬化，導致一些細胞及斑塊發(fā)生病變［7-8］。根據(jù)這些實驗結果，研究人員報告IR和頸動脈內(nèi)膜中層厚度及冠狀動脈鈣化之間的獨立相關性，IR作為早期亞臨床動脈粥樣硬化的指標。

因此，臨床上缺乏IR與冠狀動脈粥樣硬化相關性的資料，并且這種關系是否獨立于代謝綜合征的其他因素并不明確。本試驗研究急性心肌梗死非糖尿病患者IR與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關性，并且評估是否獨立于代謝綜合征的其他因素，與動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素和炎癥標志物的相關性。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2008～2014年明確診斷為急性心肌梗死患者，患者均為齊齊哈爾市第一醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科以及黑龍江省醫(yī)院的門診和急診收入院。排除標準：既往糖尿病患者、口服降糖藥、注射胰島素、糖化血紅蛋白≥6.5%、未行糖化血紅蛋白檢測者、未行空腹血糖檢測者、未行空腹胰島素檢測者及拒絕行冠狀動脈造影患者。糖尿病診斷標準參考2014年美國糖尿病協(xié)會糖尿病診斷標準［9］。

1.2方法

入院研究對象診斷沒有糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），具有代謝數(shù)據(jù)［空腹血糖，空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)PI），糖化血紅蛋白水平（glycosylated hemoglobin level，HbA1c）］，并且具有冠狀動脈造影相關數(shù)據(jù)，空腹血糖和胰島素值是從位于或靠近出院時采集的血液樣品中獲得，這是為了最大限度地減少患者在心肌梗死時所造成的腎上腺素瞬時提高帶來的代謝改變。FPI使用化學發(fā)光免疫測定法（DPC公司，美國）測定。HbA1c采用高效液相色譜法進行測定（Bio-Rad公司，美國）。不具有DM診斷定義為不服用降血糖藥，并HbA1c＜6.5%。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）評估胰島素抵抗指標，HOMA-IR：空腹胰島素（mu/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。冠狀動脈造影確定冠狀動脈狹窄程度，多支血管病變定義為至少兩支血管狹窄程度≥70%或者左主干病變≥50%。

1.3臨床資料

收集變量資料包括年齡、性別、種族、高血壓、血脂異常、吸煙、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、診斷（ST段抬高型心肌梗死與非ST段抬高型心肌梗死）、冠心病家族史、久坐不動生活方式、口服心臟藥物、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、HbA1c、與超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SAS V9.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示。根據(jù)HOMA-IA用四分位法，連續(xù)變量用線性趨勢檢測，分類變量用Mantel-Haenszel檢驗，鑒于該試驗多支血管病變發(fā)生人數(shù)大于10%，率比已經(jīng)確定，用修改Poisson回歸和穩(wěn)健方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

入選研究對象年齡為（56±14.1）歲，平均56歲。其中，女性占28.9%，男性占71.1%。ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）占50.2%和非ST段抬高型心肌梗死（NonST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）占49.8%。由于性別原因導致HOMA-IR差異分布，性別亦采用四分位法。根據(jù)HOMA-IR值四分位如下，四分位距（interquartile range，Q）Q1：男性≤1.35，女性≤1.25；Q2：男性 1.35-≤2.12，女性1.25-≤2.22；Q3：男性2.12-≤3.99，女性2.22-≤3.63；Q4：男性＞3.99，女性＞3.63?；€特征見表1。可見IR明顯者BMI明顯增高，并且血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、他汀類和利尿劑也隨之增高。而吸煙卻在IR較高者偏低。Killip分級、左室收縮功能、住院時間及GRACE評分6個月死亡率未見差異。代謝基線特征比較見表2，空腹血糖、FPI、TG、 HbA1c、hs-CPR與IR差異有統(tǒng)計學意義。冠狀動脈造影結果見表3。四分位4組多支血管病變患病率分別為37.8%、42.3%、47.2%和48.%（P=0.009）。

表1　基線特征

對傳統(tǒng)動脈硬化危險因素、心臟藥物、代謝綜合征組成成分、糖化血紅蛋白和hs-CRP校正后，IR與多支血管病變有獨立的相關性（見圖1）。作為IR的Q1相比，Q3組MCV發(fā)生率更高［RR（95%CI）-1.31 （1.07-1.60）］，Q4亦如此［RR（95%CI）-1.29（1.03-1.60）］。單獨分析表明，針對HbA1c＜6.0（n=851）患者，HOMA-IR仍與多支血管病變有獨立相關性［Q3 vs Q1：RR1.38（1.09-1.73）；Q4 vs Q1：RR1.38（1.09-1.74）］（見圖2）。另外，針對HbA1c＜6.5%和空腹血糖＜126 mg/dl患者（n=999），HOMA-IR仍與MVD有獨立的相關性 ［Q3 vs Q1：RR=1.28（1.05-1.57）；Q4 vsQ1：RR=1.31（1.07-1.61）］（見圖3）。

FPI已經(jīng)作為診斷IR的常用標準，尤其對于非糖尿病患者。該研究顯示FPI與HOMA-IR有明顯相關性（r=0.95，P＜0.001），并且是MVD獨立危險因素（見圖4）。

表2　代謝基線特征 （x±s）

表3　冠狀動脈造影結果特征　例（%）

圖1　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法判斷冠狀動脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關性

圖2　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法判斷非糖尿病患者（HbA1c＜6.0%），冠狀動脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關性

圖3　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法判斷非糖尿病患者（HbA1c＜6.5%，空腹血糖＜126 mg/dl），冠狀動脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關性

與Q1的FPI相比，Q3的MVD發(fā)生率較高［RR （95%CI）-1.31（1.07-1.59）］，Q4也如此［RR（95%CI）-1.22（0.99-1.51）］。然而，HOMA-IR和MVD四分位數(shù)之間的關聯(lián)程度比FPI與MVD相關性更穩(wěn)定。另一方面，HOMA-IR和HbA1c之間無相關性（r=0.03；P=0.4），HbA1c與MVD之間無相關性（見圖1）。本研究表明，IR與BMI有明顯的相關性（見表1）。但是MVD患者中本研究并沒有發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與IBM有明顯相關性（分類交互作用P=0.04），表明在BMI亞組中，HOMA-IR與MVD沒有實質性關聯(lián)。采用限制性3次樣條對BMI的線性假設進行評估。BMI的非線性樣條曲線（P=0.893），表明與線性關系并沒有明顯偏差。最后，HS-CRP與MVD有獨立的相關性［RR（95%CI）-1.07（1.01-1.14）］。然而，HOMAIR與hs-CRP之間的相互作用差異無統(tǒng)計學意義（P=0.551）。

圖4　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法判斷冠狀動脈造影多支病變與作為IR測量標準的FPI的相關性

3　討論

臨床工作中，IR與動脈粥樣硬化的相關性并不明確。本研究表明IR在非糖尿病患者中，與動脈硬化有明顯相關性，并且獨立于代謝綜合征組成元素、傳統(tǒng)動脈硬化危險因素和hs-CRP，并且這種相關性與BMI無關，BMI各亞組之間也無明顯差異。最后該研究表明，F(xiàn)PI與冠狀動脈粥樣硬化具有獨立的相關性。但是這種相關性并無HOMA-IR與MVD相關性明確，所以流行病學研究中，最好采用HOMAIR作為預測動脈硬化的危險因素。越來越多的證據(jù)表明IR和頸動脈內(nèi)中膜厚度增加、冠狀動脈鈣化以及脂質含量的升高和非罪犯冠狀動脈病變斑塊體積之間具有相關性。大量臨床研究表明，IR與心血管事件的增加有關系［5-6］，這表明IR可能與代謝綜合征是同根，也是心血管相關風險的中介者。

最新生物技術也支持這種相關性，尤其針對IR直接導致動脈管壁動脈硬化。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，P1-3-K）信號途徑對于促進一氧化氮產(chǎn)生、維持血管內(nèi)皮細胞的正常功能具有重要作用，IR對該條途徑影響并使其作用下調。另一方面，血管內(nèi)皮和血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通過多種途徑促進動脈粥樣硬化的形成。此外，IR對循環(huán)單核細胞和巨噬細胞內(nèi)的胰島素受體產(chǎn)生作用，直接促進一系列決定動脈粥樣硬化斑塊進展的細胞性活動。IR激活巨噬細胞內(nèi)質網(wǎng)應激凋亡途徑，導致動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞出現(xiàn)凋亡。IR甚至會對胞葬作用（吞噬細胞將程序性死亡的凋亡細胞移除的過程）產(chǎn)生影響［8，10］。因此，病變巨噬細胞的凋亡加上胞葬作用的缺陷可能導致斑塊壞死的增加，并最終加速動脈粥樣硬化血管疾病的發(fā)生。

本研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，盡管這HOMA-IR 與hs-CRP和冠狀動脈粥樣硬化將具有獨立的相關性，但是這兩者之間并沒有明顯相關性。低度炎癥和IR是肥胖和2型糖尿病交織的兩個關鍵組成部分。既往研究表明健康非糖尿病患者中，HS-CRP與IR呈正相關。但是對于慢性暴露于炎癥和IR之間的因果關系并未達成共識。部分實驗和流行病學研究表明CRP促進動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和/或進展。該研究與既往研究結果相似，但是該研究顯示IR與hs-CRP導致動脈粥樣硬化和心血管事件增加的機制可能不同。

本試驗局限性，該研究采用HOMA-IR對IR進行評估，有幾個限制。用于評價IR中的最好的方法是在正常血糖-高胰島素鉗夾技術，但其復雜性和成本限制了它的使用，尤其是在大量樣本研究中。而且，使用HOMA-IR模型與血糖鉗夾技術在測定胰島素敏感性方面相似（r=0.88，P＜0.001）。入選非糖尿病患者借鑒既往化驗結果，并在住院期間使用糖化血紅蛋白值?？崭寡侵狄脖挥米鞔_定測試。無論是糖化血紅蛋白或空腹血糖的重復測試，都是根據(jù)美國糖尿病協(xié)會所推薦的，排除實驗室誤差［11］。通過對心外膜血管行冠狀動脈造影查看病變的支數(shù)決定動脈硬化程度并不妥善。此外，對動脈粥樣硬化病變并沒有更詳細的描述（如病變長度、最小管腔直徑、鈣化或血栓等）。雖然單個病變的嚴重程度與破裂的風險相關，但是本研究已經(jīng)表明未來大部分急性冠狀動脈綜合征發(fā)生粥樣硬化斑塊并不明顯［12］。β阻滯劑在本研究人群中大量存在，但是其對血糖的影響無法判斷。最后，本研究只針對急性心肌梗死患者，對于其他非心肌梗死患者未采納，尚需要大量臨床研究證實。

急性心肌梗死非糖尿病患者中，IR與MVD的增加具有獨立的相關性。這種相關性與既往研究相似，IR直接對心血管組織產(chǎn)生影響，但沒有證明因果關系。臨床實踐中在預防和治療動脈粥樣硬化方面，IR的角色尚需要進一步證實。

［1］SAMUEL VT，SHULMAN GI.Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links［J］.Cell，2012，148（5）:852-871. ［2］GRUNDY SM.Metabolic syndrome pandemic［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28（4）:629-636.

［3］ALEXANDER CM，LANDSMAN PB，GRUNDY SM.The influence of age and body mass index on the metabolic syndrome and its components［J］.Diabetes Obes Metab，2008，10（3）:246-250.

［4］NEILL J，DOUGLAS H，RICHARDSON G，et al.Comparison of radiation dose and the effect of operator experience in femoral and radial arterial access for coronary procedures［J］.Am J Cardiol，2010，106（7）:936-940.

［5］ROBINS SJ，LYASS A，ZACHARIAH JP，et al.Insulin resistance and the relationship of a dyslipidemia to coronary heart disease:the framingham heart study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（5）:1208-1214.

［6］WASSEF K，YAN LI，PHILIP G J，et al.Insulin resistance is associated with significant clinical atherosclerosis in non-diabetic patients with acute myocardial infarction［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（9）:2245-2251.

［7］REDDY KJ，SINGH M，BANGIT JR，et al.The role of insulin resistance inthepathogenesisofatheroscleroticcardiovascular disease:An updated review［J］.J Cardiovasc Med（Hagerstown），2010，11（9）:633-647.

［8］TABAS I，TALL A，ACCILI D.The impact of macrophage insulin resistance on advanced atherosclerotic plaque progression［J］. Circ Res，2010，106（1）:58-67.

［9］AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Standards of medical care in diabetes-2014［J］.Diabetes Care，2014，1（Suppl 1）:14-80. ［10］TABAS I.Macrophage death and defective inflammation resolution in atherosclerosis［J］.Nat Rev Immunol，2010，10（10）:36-46. ［11］AMERICAN DIABETES ASSOCATION.Diagnosis and classification of diabetes mellitus［J］.Diabetes Care，2013，36（Suppl 1）: S67-74.

［12］STONE GW，MAEHARA A，LANSKY AJ，et al.A prosepective natural-history study of coronary atherosclerosis［J］.N Engl J Med，2011，364（3）:226-235.

（張蕾 編輯）

Insulin resistance is associated with coronary atherosclerosis in non-diabetic patients with acute myocardial infarction

Geng-hui LI1，Hong-yan GUO2，Yang CAO3，Gui-jia ZHU4
（1.Department of Gerontology，the First Hospital of Qiqihar，Qiqihar，Heilongjiang 161005，P.R.China；2.Department of Biochemistry，Qiqihar Medical University，Qiqihar，Heilongjiang 161006，P.R.China；3.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital，Harbin Medical University，Harbin，Heilongjiang 150001，P.R.China；4.Department of Cardiology，the
Provincial Hospital of Heilongjiang，Harbin，Heilongjiang 150000，P.R.China）

【Objective】To assess the association between insulin resistance and clinically significant angiographic atherosclerosis in non-diabetic patients.【Methods】The association between insulin resistance and the extent of coronary atherosclerosis determined by angiography was examined in non-diabetic patients surviving acute myocardial infarction（AMI）between 2008 to 2014.The patients were divided into 4 groups based on the homeostasis model assessment grading of insulin resistance（HOMA-IR）.We assessed whether insulin resistance was independently associated with clinically significant angiographic atherosclerosis in nondiabetic patients.【Results】Overall，the cohort had 1，073 people with a median age of 56 years and women accounting for 28.9%.The crude prevalence of MVD was 37.8%，42.3%，47.2%and 48.0%for the HOMAIR groups 1，2，3 and 4 respectively（P=0.009）.In multivariable modeling，compared with the group 1，boththe groups 3［RR（95%CI）=1.31（1.07～1.60）］and 4［RR（95%CI）=1.29（1.03～1.60）］were independently associated with MVD.Covariates in the model included patient demographic and clinical characteristics and metabolic factors（LDL-C，HDL-C，triglyceride，HbA1c and hs-CRP）.【Conclusion】There is an independent association between insulin resistance and MVD in non-diabetic post-AMI patients.

atherosclerosis；insulin resistance；acute myocardial infarction

R541.8

A

1005-8982（2015）33-0044-07

2015-04-03