蛋白及多肽藥物干粉吸入劑研究新進展

劉偉（北京防化學院，北京 102205）

當前，在蛋白及多肽類藥物的研究中，肺部給藥由于吸收面積大、藥物利用度高、毒副作用小等優勢，逐漸受到了醫學界的關注。肺部給藥的常用劑型為干粉入劑，其作用在于增加藥物的穩定性[1]。另外，肺部給藥容易受到各種因素的影響，要提高治療的效果，必須采取針對性的措施，增加藥物的沉積量。在此基礎上，本文對蛋白及多肽藥物干粉吸入劑進行研究。

1 干粉吸入劑的特點

干粉吸入劑是一種新型制劑，以固體粉末藥物為主，并與適合的載體進行混合，主要的存在方式為膠囊；有兩大類型，分別為載體型、無載體型。將蛋白及多肽類制作成干粉吸入劑增加了藥物的穩定性，使吸收率得到了提升。

2 常見的藥物微粉化制備技術

干粉吸入劑在制備的過程中，首先需要制備藥物微粉。同時，實施肺部給藥時，容易與呼吸道產生碰撞，從而影響藥物的沉降。因此，要求藥物顆粒的動力學粒徑在0.5—5μm之間。如果粒子半徑過小，雖然擴散的范圍比較廣，但是容易從氣流中排出，不利于吸收。常見的藥物微粉制備技術有：

2.1 磨粉碎法

蛋白質粗粉在制備可吸入粉末時，主要采用噴射磨、錘擊磨，以及膠體磨等技術。然而，使用磨粉碎法也存在一定的局限性。最大的缺點為：在碾磨的過程中，微粉顆粒容易產生靜電的作用，從而降低藥物的物理穩定性。

2.2 噴霧干燥法

在噴霧干燥技術下，可以將活性藥物分子溶液制備成干燥的細粉。同時，材料的溫度在蒸發作用下，比干燥空氣溫度低，非常適合熱不穩定藥物的制備。因此，將該技術運用到蛋白及多肽藥物制備中，具有很大的優勢。另外，由于藥物顆粒容易受到表面張力，以及干燥度的影響，所以在噴霧干燥技術下，得到的形狀也是多樣的，不僅包括球形，也包括無定型。然而，無定型粉末相比球形粉末，性質很不穩定。

2.3 噴霧冷凍干燥法

該技術制備的原理是：藥物水溶液在噴頭霧化的作用下，置入到低溫液體，或者制冷劑的噴霧室中。當霧化液體接觸到低溫媒介后，就會迅速凝固。通常情況下，固化的過程在幾秒內就可以完成。另外，使用噴霧冷凍干燥法時，要對低溫液體進行攪拌，避免出現新顆粒聚合的現象。噴霧工作完成后，立刻對藥物進行冷凍干燥。最后，多蛋白、多肽等熱不穩定藥物使用該技術后，產生的顆粒穩定性更好，比噴霧冷凍技術具有更大的優勢。

2.4 超臨界流體技術

當前，該技術在制備微粒方面被廣泛應用。其原理為：在一定臨界點，當溶質壓力減小時，就會使溶質的溶解度發生較大變化。同時，當溶質達到超飽和狀態后，就會生成大量的細微結晶。在超臨界流體技術中，經常用到的溶劑為二氧化碳。使用該溶劑后，可以使生成過程更加溫和。

3 常用的干粉吸入劑載體

3.1 乳糖

乳糖作為干粉吸入劑的一種，已經獲得了美國FDA的批準。當前，上市的干粉吸入劑主要為水與乳糖的混合物，比如：噻托溴銨、布地奈德等。此類化合物在使用的過程中，不含藥理毒性，而且價格不貴，原料來源渠道多，因此具有很大的優勢。同時，在干粉中加入乳糖后，使干粉的流動性、分散性得到了很大的提升。但是，由于乳糖容易與蛋白、多肽類藥物發生反應，而且攜帶了瘋牛病病毒，所以應該尋找其他的載體。

3.2 甘露醇

甘露醇不屬于原糖。與乳糖相比，吸濕能力比較差。另外，甘露醇在使用的過程中，提高了蛋白質的穩定性，因此被廣泛應用于蛋白質制劑中。當前，在干粉制劑載體中，很多研究已經更多的使用了甘露醇，從而代替了乳糖。

4提高蛋白及多肽藥物干粉吸入劑肺部沉積率的措施

由于干粉吸入劑肺部沉積容易受到藥物、載體等多方面因素的影響，使藥物沉積性能下降，不利于藥物的吸收，因此必須采取必要的措施，提高藥物的肺部沉積率[2]。

4.1 加入載體細粉

首先，加入載體細粉后，可以降低對藥物粒子的粘附，提高藥物的分散性，使藥物的吸收量更高。其次，加入細粉后，拉大了粒子之間的空間距離，使粉體的流動性更好，從而改善了藥物的分散、霧化結構。但是有研究表明，由于干粉吸入劑肺部沉積受到混合時間、混合方法，以及藥物本身等多種因素的影響，在一些情況下加入細粉并不能改善藥物顆粒的流動性。

4.2 加入粘附力控制物質

要增加肺部沉積率，必須使粉末的流動性、分散性得到改善。由于微米級吸入粉霧劑的表面積比較大，在空氣潮濕的情況下，就會吸收更多的水分，導致粉體的流動性與分散性降低。有研究表明，在藥物中加入粘附力控制物亮氨酸后，可以有效提高顆粒的分散性，增強肺部給藥的沉積性能。

4.3 對藥物微粉再加工

除了以上兩種辦法之外，還可以采取對藥物微粉再加工的辦法。在藥物吸收之前，利用流化床將藥物分離成松散的小球，從而改善藥物的流動性。當藥物進入呼吸道后，松散的小球在氣流的作用下，逐漸分解成粒子，從而不斷提高肺部沉積率。

5 結語

總而言之，設計出適合的蛋白及多肽藥物干粉吸入劑需要考慮多個方面的因素，比如藥物的載體，載體與藥物的作用，干粉吸入劑的處理工藝等。只有從多個角度研究，才能不斷提高此類藥物的肺部沉積率。同時，在干粉吸收劑制備的過程中，應該注意藥物的穩定性，以及吸收方面的情況。

[1]周潔雨，張蘭，毛世瑞.蛋白及多肽藥物干粉吸入劑研究新進展[J].藥學學報,2015,(2).

[2]申海燕，朱家壁.多肽和蛋白質及疫苗類藥物干粉吸入給藥的研究進展[J].國外醫學.藥學分冊,2013(3).