腫瘤專科醫師對超說明書用藥的知信行調查*

□ 王丹 WANG Dan 彭煒 PENG Wei 焦園園 JIAO Yuan-yuan 張關敏 ZHANG Guan-min 薛冬 XUE Dong 張艷華 ZHANG Yan-hua 邢沫 XING Mo*

超藥品說明書用藥（unlicensed uses， off-label uses，unlabeled uses，以下簡稱“超說明書用藥”）又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。美國衛生系統藥師協會（American Society of Health System Pharmacists，ASHP）將其定義為臨床實際使用藥品的適應證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內的用法，包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況[1]。超說明書用藥在血液[2]、腫瘤[3]、兒科[4]等眾多醫學領域普遍存在。超說明書用藥具有兩面性，合理的使用可以使患者獲益，促進醫學的發展，而不當使用則不僅將患者置于危險之中，也為醫師帶來巨大的職業風險。為了解醫師對于抗腫瘤藥物超說明書用藥的知識、態度、行為及其管理方面的需求，特設計調查問卷，為更加規范循證的管理工作提供參考。

調查對象與方法

1.調查對象。調查我院臨床科室具有執業醫師資質并具有處方權的臨床醫師，研究生、進修醫師不在本研究調查范圍之內。

2.調查方法。采用自行設計的《超說明書用藥管理研究調查表》進行調查研究。量表包括5項內容：（1）一般資料；（2）對超說明書用藥的知識調查；（3）對超說明書用藥的態度調查；（4）對超說明書用藥的行為調查；（5）對超說明書用藥的管理政策需求與意見調查。我院臨床科室醫師總人數為298人，發放242份，發放率81%。回收有效問卷210份，回收率87%。

3.統計學方法。統計分析采用SPSS16.0軟件。偏態分布的定量資料用M(Q)方式表達，計數資料的比較采用χ2檢驗，有序變量的單因素分析利用Spearman秩相關分析，多因素分析采用非條件logistic回歸分析方法。當P＜0.05時，差異有統計學意義。

結果

1.調查對象基本情況。此次調查中，共調查210位醫生，男性134人（63.8%），女性 76人（36.2%）；學士 13人（6.2%），碩士 51人（24.3%），博士 140人（66.7%），博士后 6人（2.9%）；初級職稱61人（29.0%），中級76人（36.2%），副高級職稱43人（20.5%），正高級職稱29人（13.8%）（有1人信息缺失）；平均中位年齡34.5歲（30.7-40.0），平均中位工作年限為8年（4-15）。執業范圍為外科90人（42.9%），內科72人（34.3%），醫學影像和放射治療27人（12.9%），婦產科10人（4.8%），中醫與中西醫結合6人（2.8%），精神衛生5人（2.4%）。

2.對超說明書用藥的知識調查結果。此次調查問及超說明書用藥的范圍，包括適應證、給藥劑量/頻次、給藥途徑及適應人群與藥品說明書中的用法不同的情況，回答正確率為89.5%。

3.對超說明書用藥的態度調查結果。210份調查問卷中，有26人（12.4%）認為超說明書用藥行為是合理的，31人（14.8%）認為不合理，而152人（72.4%）認為需要視具體臨床情況而定，不能一概而論（1人信息缺失）。當被問及“臨床醫生是否有權超說明書范圍用藥”時，有118人（56.2%）選擇“必須經本院藥事委員會、倫理委員會批準，醫務處備案才可超藥品說明書范圍用藥”，有80人（38.1%）認為“醫生有權自己決定是否超說明書用藥”，僅有8人（3.8%）認為醫生無權使用（4人信息缺失）。當被問及“超說明書用藥是否會給醫院和醫生增加職業風險”，164人（78.1%）認為存在一定風險，45人（21.4%）認為風險非常大，僅有1人（0.5%）認為沒有風險。當被問及“超說明書用藥對患者是否存在安全隱患”時，179人（85.2%）認為存在一定安全隱患，有23人（11.0%）認為存在嚴重安全隱患，僅7人（3.3%）認為不存在安全隱患（1人信息缺失）。當被問及是否應該禁止使用超說明書用藥，有150人（71.4%）認為不應該禁止，56人（26.7%）認為應該禁止（4人信息缺失）。

4.對超說明書用藥的行為調查結果

4.1 用藥頻率分析結果。有開具超說明書用藥處方經歷的醫生為126人（60%），其中開超說明書用藥的頻率最高為每月需要開，占40%，其次為每周需要開的占17.6%，僅6.4%需要每天開，而幾乎不需要開的占36%。

4.2 用藥類型分析結果。開具超說明書用藥的類型以超適應證為主，占69.8%，其次為超劑量/頻次，占21.4%，超給藥途徑和超用藥人群分別占7.9%和0.8%。

4.3 用藥依據調查結果。在醫療實踐中，超說明書用藥的前三位用藥依據是國內外文獻報道（81.5%），國際/國內指南（73.0%），國外已批準的藥物說明書（63.5%）（見表1）。

表1 超說明書用藥依據調查結果統計

4.4 用藥原因調查結果。開具超說明書用藥考慮的因素主要為藥物療效115人（91.3%），考慮藥物不良反應的有8人（6.3%），考慮藥品費用僅1人（0.1%），有2人填寫“治療需要”（1.6%）。

4.5 知情告知行為調查結果。開具超說明書用藥時告知患者有75人（59.5%），偶爾告知的有42人（33.3%），從不告知的有9人（7.1%）。開具超說明書用藥時從不簽署知情同意書的有63人（50%），偶爾簽署的有38人（30.2%），會簽署知情同意的僅有25人（19.8%）。

4.6 用藥不良事件調查。在使用過超說明書用藥的情況中，遇到過藥物不良反應的有33人（26.2%），未遇到過的93人（73.8%）。遇到過患者投訴或糾紛的僅有6人（4.8%）。

5.對超說明書用藥的行為的單因素分析結果。經卡方檢驗，不同職稱的醫師對于是否開具過超說明書用藥行為有統計學意義（χ2=22.856，P=0.00），且技術職稱越高，開具超說明書處方的頻率越高（spearman秩相關-0.307，P=0.00）。技術職稱越高，越會告知患者并簽署知情同意（spearman秩相關-0.311，P=0.00）。技術職稱越高，越會遇到超說明書用藥導致的不良 反 應（χ2=9.209，P=0.027，spearman秩 相 關 -0.199，P=0.026）。

6.對超說明書用藥行為的多因素分析結果。以“是否開具過超說明書用藥”為因變量，以調查對象的基本資料中可能有影響的因素性別、學位、職稱、執業范圍為自變量，引入非條件logistic多元逐步回歸模型，引入水平0.05，剔除水平0.10，僅篩出1個因素。結果顯示，醫師的技術職稱與是否開具過超說明書用藥行為相關（B=-0.647，Sig=0.00）。

7.醫師對超說明書用藥的管理需求。在當前超說明書用藥形勢下，81.8%的人認為醫院應定期對超說明書用藥進行備案和記錄，并定期進行總結，及時將信息反饋給臨床醫生，供臨床用藥參考；78.0%選擇完善超說明書用藥管理制度，規范審批流程；51.2%的人認為應加強在處方審查環節，發現超說明書用藥后進行處方干預；僅有2.4%的人認為藥師對國內外超藥品說明書使用情況進行搜集、整理，制定相應的總結。

而在臨床實踐中，79.5%醫師認為需要向患者或其授權委托人交代超藥品說明書用藥的原因與風險，取得患方書面知情同意，而沒有簽署的原因為院方未統一超說明書用藥模板。74.8%認為醫師應提高專業知識水平，了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等，64.3%認為使用超藥品說明書用藥必須經醫院藥事委員會、倫理委員會批準，56.2%認為醫師應當通過增強自身的自律性，避免藥物的濫用。

討論

1.對超說明書用藥的知識態度分析。在知識方面，醫師作為超說明書用藥的主體，對于超說明書用藥的定義、用藥類型的知識掌握情況較好；在態度方面，醫師對于超說明書用藥是否屬于合理用藥范疇，72.4%的人認為“需要視具體臨床情況而定，不能一概而論”，當被問及“臨床醫生是否有權超說明書范圍用藥”時，56.2%的人選擇“必須經本院藥事委員會、倫理委員會批準，醫務處備案才可超藥品說明書范圍用藥”，這一方面說明臨床醫師存在開具超說明書用藥的需求，也需要醫院配套相應的管理規定與程序。在臨床實踐中，有85.2%的人認為超說明書用藥對患者存在一定安全隱患，且有78.1%的人認為給醫院和醫生增加一定的職業風險。當被問及是否應該禁止使用超說明書用藥，有71.4%認為不應該禁止。

2.對超說明書用藥的行為分析。在臨床實踐中，超說明書用藥行為普遍存在，有60%的醫師有過開具超說明書用藥處方的經歷，其中開超說明書用藥的頻率最高為每月需要開（占40%），其次為每周需要開（占17.6%），而幾乎不需要開的占36%，說明繼學術發展、藥物說明書的更新以及開展合理用藥管理及處方點評等管理工作以來，超說明書用藥行為正在逐漸規范并趨向于少開、甚至不開。在開具超說明書用藥的醫師中，以超適應證為主，占69.8%，其次為超劑量/頻次，占21.4%。在醫療實踐中超說明書用藥時，81.5%的用藥依據是國內外文獻報道，證據級別僅為V級，級別較低；73.0%參考國際/國內指南，證據級別為II和III級，級別較高；63.5%參考國外已批準的藥物說明書，證據級別屬于I級，級別最高。91.3%的醫師考慮的因素為藥物療效，考慮藥物不良反應和費用問題的均較少。

取得患方的知情同意是超說明書用藥的必要環節，廣東省藥學會出臺的《藥品未注冊用法專家共識》中明確提出在我國臨床工作中，醫生應書面告知患者“藥品未經注冊用法”的性質和該用法可能出現的各種不可預測的危險，并在患者表示理解后簽署知情同意書[5]，但目前在臨床實踐中，僅有59.5%的醫師對患者進行了知情告知，而進一步簽署知情同意書的僅占19.8%。這一調查結果也提示，超藥品說明書用藥可能沒有級別較高的臨床研究數據支持，院方也沒有實施有效的監管，臨床實踐操作過程中尚欠規范，必然存在一定的法律風險。而因此會引起的藥物不良反應，甚至遇到患者投訴或糾紛。

3.對超說明書用藥的影響因素分析。不論是單因素或是多因素分析結果均顯示，醫師的技術職稱是超說明書用藥行為的重要影響因素，這與兒科醫師超說明書用藥處方行為相似[6]，醫師技術職稱越高，開具超說明書用藥的頻率越高，也會遇到更多的藥物不良反應，而簽署用藥的知情告知過程更加規范。這與腫瘤用藥特點有關，抗腫瘤藥物超說明書用藥在藥物種類上以化療藥與靶向藥為主[7]，而化療藥和靶向藥均為特殊管理藥品，按照我院《腫瘤治療藥物分級管理規定》，特殊管理藥物要嚴格掌握用藥指證，須經過科室查房討論決定治療方案，由副主任以上醫師審核、簽名后方可使用。

建議

超說明書用藥存在一定必要性與合理性，但藥品說明書是經過嚴格的臨床試驗階段及行政部門審批的用藥依據，是重要的循證醫學證據，對臨床安全用藥具有重要指導意義。經過此次問卷調查，匯總出臨床醫師對于超說明書用藥的管理建議。

1.國家管理層面。近年來，超說明書用藥問題越來越受到醫學、法學界的關注。國家衛生計生委發布的《2014年衛生計生工作要點》明確提出：建立超藥品說明書管理制度，促進臨床合理用藥[8]。可見超藥品說明書已成為臨床用藥中無法回避的問題并引起了我國最高衛生行政部門的關注。因此，建議國家藥監局應從監管角度出臺相關的政策或者合理的法規解釋明確超說明書用藥的法律地位，保障醫師在用藥方面的權力，使醫師合理的超說明書用藥行為擺脫目前的兩難困境。為了規范醫師超說明書用藥行為，主管部門應制定超說明書用藥指導原則，指導超說明書用藥的合理使用。

2.醫院管理層面。在調查中顯示，醫師主觀上不愿開具超說明書用藥，更不愿承擔因此而帶來的風險，但面對當前患方、醫方對于超說明書用藥的需求以及用藥現狀，醫院層面應對超說明書用藥進行嚴格監管，降低醫生的用藥行為產生的風險，保障患者用藥安全。在管理過程中，應首先制定超說明書用藥規范，可采用超說明書用藥備案評審工作，以循證醫學證據為管理依據，對超說明書用藥進行分級管理。

結合國內外的有關管理經驗，筆者建議可根據超說明書用藥的循證醫學證據級別區分對待。對循證醫學證據級別高、或臨床使用經驗豐富的超說明書用藥可允許在醫院規定流程內、患者知情的情況下使用。對于證據級別較低的超說明書用藥須進行重點、持續觀察或研究，根據其療效、不良反應、經濟學成本以及糾紛發生情況綜合評價合理性，決定是否允許其繼續使用。在超說明書用藥的管理工作中，尤其需要注意倫理與法律問題，保護患者知情同意權，同時建議借助信息技術對超說明書用藥進行基線分析與跟蹤監控研究。藥師需要多掌握循證醫學檢索與研究的方法，以具備對超說明書用藥合理性分析判斷的能力。

1 胡偌碧，徐春敏，趙志剛.超藥品說明書用藥及其國際經驗與思考[J].藥品評價，2012,9(2):6-10

2 劉利軍.超說明書用藥現狀及管理對策研究——以某血液病專科醫院為例[D].北京:北京協和醫學院，2011:15-21

3 萬正蘭，林米花.抗腫瘤藥超說明書使用調查分析[J].中國醫院藥學雜志，2013,33(12):1003-1004

4 薛麗萍，汪琪.兒科超藥品說明書用藥的調查分析[J].中國藥房，2008,19(4):315-316

5 廣東省藥學會.關于印發《藥品未注冊用法專家共識》的通知[J].今日藥學，2010,20(4):1-3

6 朱曉虹，姜德春，劉相佟，等.兒科醫師超說明書用藥處方行為與認知現狀調查[J].兒科藥學雜志，2013,19(12):33-37

7 焦園園，王丹，張關敏，等.某腫瘤專科醫院抗腫瘤藥物超說明書用藥分析[J].臨床藥物治療雜志，2014,12(z1):35-38

8 國家衛生計生委關于印發2014年衛生計生工作要點的通知[EB/OL].http:www.nhfpc.gov.cn/bgt/s7692/201402/412d41ac65594