阿司匹林在抗凝治療中使用劑量的個體化差異

徐婷

【摘要】阿司匹林在防止血栓形成，預防心腦血管意外方面有無可替代的好處，以致在臨床上廣泛使用。但是關于長期服用阿司匹林的最佳每日劑量一直存有爭議，很多臨床醫生認為必須在75～100 mg/d才能達到效果，但有藥效學數據證明長期服用阿司匹林30 mg/d就足以完全抑制血小板血栓形成。因此提倡根據個體化差異制定適合的用藥方案。以期達到有效抗凝效果及降低不良反應發生率。

【關鍵詞】心腦血管意外；抗凝；有效劑量；個體化差異

【中途分類號】R451 【文獻標識碼】A

Aspirin use in anticoagulant therapy dose of individual differences

【Atstiact】Pick to： aspirin in preventing thrombosis， heart cerebrovascular accident prevention has irreplaceable advantages， that is widely used in clinic. But on the best long-term aspirin daily dose have been controversial， many clinicians believe must be in 75-100 mg/d in order to achieve effect， but there is pharmacodynamic data to prove that long-term aspirin dosages as low as 30 mg/d are enough to fully inhibit platelet thrombus formation. Therefore advocate according to individual differences make suitable regimen. In order to achieve effective anticoagulant effect and reduce the incidence of adverse reactions.

【Key words】Heart cerebrovascular accident； Anticoagulation； Effective dose； Individual differences

阿司匹林在防止血栓形成，預防心腦血管意外方面有無可替代的好處，以致在臨床上廣泛使用。但是關于長期服用阿司匹林的最佳每日劑量一直存有爭議，很多臨床醫生認為必須在75～100 mg/d才能達到效果，但有藥效學數據證明長期服用阿司匹林30 mg/d就足以完全抑制血小板血栓形成。目前在阿司匹林使用過程中還存在許多誤區，主要體現在適用人群、合適劑量、使用時間和如何正確看待副作用等方面。

阿司匹林的常見不良反應

1 胃腸道反應

最常見的不良反應為胃腸道反應，抗風濕劑量阿司匹林可刺激延髓催吐化學感受區，呈現惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等病癥。長期或大劑量服用，由于胃的生理性前列腺素合成遭到抑制，透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，毀壞脂蛋白膜的維護作用，呈現胃酸過多，胃黏膜生成減少和腐敗，胃肌肉張力減低，加重潰瘍的水平，使胃黏液減少。可引起胃炎、胃潰瘍以至出血危及生命。

2 中樞神經系統反應

用抗風濕劑量時，在治療開始的3～4 d，呈現可逆性耳鳴、聽力降低，多在服用一定療程，血藥濃度到達200～300 μg/L后呈現。用藥量過大時，可呈現精神錯亂、驚厥甚至昏迷等。

3 過敏反應

特異體質者服用此藥后可引起皮疹、血管神經性水腫及哮喘等過敏反應，其發作率約為0.2%，表現為哮喘、蕁麻疹、血管神經性水腫或休克，多為易感者，服藥后呈現呼吸艱難，嚴重者可致過敏性休克、死亡，稱為阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林過敏、哮喘和鼻息肉三聯癥，常常與遺傳和環境因素有關。由于阿司匹林抑制了花生四烯酸代謝過程中的環加氧酶途徑，PG合成受阻，形成脂氧酶代謝產物白三烯增加，招致支氣管痙攣，引發“阿司匹林性哮喘”。

4 瑞氏綜合征

患有病毒性感染伴有發熱的兒童或青年服用阿司匹林后有發作瑞氏綜合征的風險，表現為嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。對急性發熱性疾病，特別是流感患兒和水痘患兒應用此藥時，可能引起Reye綜合征，這是一種以腦病合并內臟脂肪病為特性的綜合征，故WHO對急性呼吸道感染引起的發熱的患兒，主張不用此藥。

5 水楊酸反應

長期大量應用本品可產生頭痛、眩暈、耳鳴、惡心、嘔吐、視聽力減退、嗜睡、出汗等反應，稱為水楊酸反應，這是慢性水楊酸鹽中毒的表現，多見于風濕病的治療，嚴重者可呈現過度呼吸、酸堿均衡失調，以至精神紊亂，應立刻停藥，并靜脈滴注碳酸氫鈉溶液。

6 特殊不良反應

6.1 血液系統

阿司匹林普通劑量能抑制血小板聚集，使其不易釋放凝血因子，具有一定的抗凝血作用，從而延長出血時間。大劑量或長期運用，能抑止凝血酶原的構成，延長凝血時間，引起出血、溶血、造血功能障礙以至危及生命。故嚴重肝病患者、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏者以及血液病患者、消化道出血或潰瘍病者應禁用。另外，孕婦小劑量長期服用，能影應孕期和產程，并增加出血的風險，若妊娠后期超劑量應用，可導致新生兒顱內血腫、紫癜和短暫的便血。

6.2 肝臟毒性

一切的非甾體抗炎藥均可致肝損傷，阿司匹林亦不例外。主要表現為黃疸、轉氨酶升高，偶見堿性磷酸酯酶顯著升高，提示長期應用阿司匹林治療時，應定期檢查肝功能。轉氨酶升高的原因是阿司匹林直接損傷肝細胞，肝臟損傷水平與用藥劑量成正比。

6.3 腎損傷

阿司匹林可抑止炎性介質前列腺素的合成，前列腺素的合成減少，導致部分腎血流減少，腎血管收縮，并有增厚和玻璃樣變，腎血流減少和腎小球濾過濾降低，可引起缺血性腎損傷。長期大量服用本品可致氧化磷酸化解耦聯，鉀從腎小管細胞外逸，招致缺鉀、尿中尿酸排出過高，較大損傷時下段尿中可呈現蛋白、細胞、管型等。肝、腎功能損傷，與劑量大小有關，特別是劑量過大濃度到達250μg/mL時易發作。損傷均是可逆的，停藥后可恢復，但已有導致腎乳頭壞死的報道。

6.4 ASA肝炎

阿司匹林能普遍干擾肝臟生化過程中的各個環節，引起肝臟組織損傷和功能改變，故臨床有“ASA肝炎”之稱。

在美國，阿司匹林的最常推薦劑量為81 mg/d（60%），其次是325 mg/d（35%）。主要來自于二級預防觀察研究的證據證實阿司匹林劑量高于75-81 mg/d不會增加療效，大劑量反而會增加出血發生率，以及胃腸道的不良反應。然而亞州人的體重，體表面積普遍小于歐美人，用藥的劑量是不能參照歐美的。

筆者在基層工作多年，以下是最近五年來統計的數據，

不同患者達到有效抗凝治療的劑量年齡 體重 25mg

的人數 50mg

的人數 75mg

的人數 100mg

的人數 125mg

的人數 總人數

50-55

歲組 <50

kg 3人 6人 17人 9人 0人 35人

50-60

kg 3人 5人 22人 17人 1人 48人

60-70

kg 1人 6人 24人 19人 3人 53人

>70

kg 0人 3人 20人 18人 3人 44人

55-60

歲組 <50

kg 1人 6人 20人 15人 0人 42人

50-60

kg 2人 3人 18人 17人 1人 41人

60-70

kg 0人 3人 26人 19人 0人 48人

>70

kg 0人 1人 16人 17人 3人 37人

60-65

歲組 <50

kg 1人 5人 18人 10人 0人 34人

50-60

kg 3人 8人 22人 19人 1人 53人

60-70

kg 1人 6人 26人 21人 0人 54人

>70

kg 0人 3人 23人 21人 2人 49人

65-70

歲組 <50

kg 0人 4人 18人 12人 0人 34人

50-60

kg 1人 10人 22人 19人 1人 53人

60-70

kg 0人 6人 25人 17人 2人 50人

>70

kg 1人 5人 22人 19人 0人 47人

70-75

歲組 <50

kg 1人 2人 8人 5人 0人 16人

50-60

kg 0人 4人 19人 15人 1人 39人

60-70

kg 1人 3人 23人 17人 2人 46人

>70

kg 0人 4人 23人 21人 3人 51人

75-80

歲組 <50

kg 2人 5人 18人 9人 0人 34人

50-60

kg 0人 3人 17人 13人 1人 34人

60-70

kg 1人 5人 18人 21人 3人 48人

>70

kg 0人 3人 16人 17人 3人 39人

總人數 22人 109人 481人 387人 30人 1029人

通過筆者的長期實踐和觀察，阿司匹林使用劑量的個體化差異非常大，有的患者使用75～100 mg/d，能夠耐受并且效果很好；但也有相當一部份患者在使用75～100 mg/d后出現皮膚瘀斑，凝血時間延長，胃腸道不適，在多次反復調整劑量后確定為25～50 mg/d，也能達到很好的預防血栓形成，降低血液粘稠度的效果。

在用藥時間上可以根據患者的個人情況選擇在早餐后或晚餐后用藥。

所以我們在臨床工作中面對不同的患者時，應該要有這樣的觀念，以個體化的用藥原則來指導實踐，切忌照本宣科，這樣才能靈活用藥，制定出對患者最適宜的用藥方案，患者才能接受治療，并保持良好的依從性。

參考文獻

[1] 實用內科學，13版，人民衛生出版社

[2] 新編藥物學，17版，人民衛生出版社

[3] 王建筑.阿司匹林酯酶活性及其與阿司匹林抗凝血作用的相關性研究[D].山東大學，2007，5.

[4] 謝文天，陳樞青.藥物代謝酶類多態性與藥物作用個體差異[J].中國醫院藥學雜志，1998，18（3）：128-129.

[5] 陳執中，姜 寧.個體化藥物治療研究的新進展[J].中國臨床藥學雜志，2004，13（5）：314-316.