丹紅注射液數字制藥平臺設計與建設

李正，吳曉波，姜毅，王臣臣，趙濤，趙步長

（1.天津中醫藥大學中藥制藥工程學院，天津300193；2.浙江大遠智慧制藥工程技術有限公司，杭州311100；3.山東丹紅制藥有限公司，菏澤274000）

·中藥研究·

丹紅注射液數字制藥平臺設計與建設

李正1，吳曉波2，姜毅2，王臣臣3，趙濤3，趙步長3

（1.天津中醫藥大學中藥制藥工程學院，天津300193；2.浙江大遠智慧制藥工程技術有限公司，杭州311100；3.山東丹紅制藥有限公司，菏澤274000）

討論丹紅注射液數字化制藥平臺的設計與建設，建立制藥過程數據采集與集成系統，集成原料、生產批次記錄、質量檢驗、設備、人員等數據，實現丹紅注射液從原料至成品生產全過程數字化管理。采用數據挖掘技術建立信息智能處理系統對丹紅注射液制藥過程產生的海量數據進行分析處理，建立丹紅注射液統計質量監控模型，確保制藥過程質量。將基于實時數據的質量控制與生產管理相結合，規范業務處理流程，實現生產過程高效、節能、環保和安全的全方位閉環管控。

數字制藥；數字GMP；丹紅注射液

1　目的與必要性分析

中藥產業是醫藥工業的重要組成部分，其工業總產值在近年來快速增長，2014年總產值已超過7 300億元。但是由于歷史原因，中藥科技基礎相對薄弱，導致制藥工藝粗放、質控技術落后，制約了中藥品種做大做強。中藥制造技術目前整體屬于以“管道化、自動化和半自動化”為主要特征的第二代制藥技術。中藥制造技術亟需升級換代，以確保中藥的有效性、安全性、質量均一可控［1-2］。

《中國制造2025》計劃提出創新驅動推進制造業升級，加快推動新一代信息技術與制造技術融合發展，推進生產過程數字化、智能化、網絡化，全面提升企業研發、生產、管理和服務的智能化水平。具體通過促進制造工藝的仿真優化、數字化控制、狀態信息實時監測和自適應控制，加快產品全生命周期管理，實現智能管控。

因此全面提升中藥產業的技術升級對于中藥產業的發展具有重大意義。構建數字制藥平臺實現中藥的智能制造是一個重要的技術發展方向［3-5］。運用先進制藥技術實現對制藥企業自動化生產線的在線監測［6-8］、故障診斷、質量控制和調度優化［9-10］，深化生產制造與運營管理、采購銷售等核心業務系統的綜合集成。從而在數字制藥平臺內，可對其生產設備過程參數實施自動采集、存儲和處理，建立生產過程狀態監視、質量控制、快速檢測系統，實現對生產過程及設備狀態的實時監控和在線優化［10-12］。在物流、環境、能源等信息化的基礎上，確保和提高藥品質量，實現生產管理精細化，企業資源配置最優化，智能決策科學化，逐步完善藥品質量和安全的全生命周期管理體系。

2　數字制藥平臺系統構架

數字制藥平臺實現信息化與生產控制硬件系統的結合，從藥材種植開始進行“物料-生產-臨床-售后反饋”全過程的質量管理，通過生產數據集成和數據挖掘分析，回饋到生產過程進行工藝改善。

數字制藥平臺分為5層結構（見圖1），分別對應基礎控制、優化、調度、管理、經營決策。1）基礎控制層包括底層自動控制，通過設定參數實現有效控制。2）優化層以操作優化為目的，通過優化方法，求取合適的操作參數，回饋到基礎控制，實現對裝置的狀態調優。3）調度層接受來自管理層制定的要求，針對實際生產狀況，解決不同裝置間的生產協調與平衡，判斷和找出影響生產的瓶頸。4）管理層以提高全員勞動生產率為目標，依據生產信息與物資消耗，制定生產計劃與質量控制策略，實現全廠信息集成與全面質量管理。5）經營決策層為企業決策者服務，通過匯總市場需求信息，包括原材料采購，市場價格，營運銷售等各方面信息，并提供進行輔助決策的有關方法庫和不同決策的評價體系，供領導參考。

3　數字制藥平臺的解決方案

數字制藥平臺從中藥原料藥材的種植開始進行數字化管理，對生產過程全程的信息進行數字化管理，大數據處理和分析。軟件架構采用了微軟主流的B/S架構，數據庫采用微軟SQL Server，可以根據需要更換為Oracle等其他數據庫。通過技術架構采用經典MVC模式，將前臺展示和后臺邏輯處理、后臺數據庫處理分開，便于系統將來進行擴展。軟件功能設計為10大模塊（見圖2），分別為：種植管理、物流管理（庫存管理）、生產管理、質量管理、過程監控、知識管理、風險管理、設備管理、人事管理和系統管理。系統管理設計了權限配置、流程處理引擎、報表配置引擎等核心共通管理功能，使得企業在業務流程和報表格式等發生變化時，無需更改系統底層內容，僅需進行少量的配置就可以適應新的業務過程，系統具有較好的適應性。數字制藥平臺的主要特點主要可以概括如下。

圖1　數字制藥平臺構架Fig.1　 Framework for Digital pharmaceutical manufacturing

圖2　數字制藥平臺整體功能結構圖Fig.2　The functional modules of the digital pharmaceutical manufacturing platform

3.1提供了一個完整的數據集成平臺數字制藥平臺實現的第一個功能是制藥過程的數字化，對于制藥過程所涉及全過程中所有5M1E“人機物法環測”相關因素，都進行電子化信息處理和存儲。建立實時數據庫從生產設備、公用系統（空調、純化水等）與檢測設備自動讀取工藝參數、操作條件、環境參數、設備參數等，并從各個輸入終端讀取人工錄入的電子批記錄信息、物流信息、臨床不良反應、市場銷售信息等。制藥過程的數字化為進一步的信息提取和知識管理提供了基礎。

3.2規范了業務流程數字制藥平臺實現的第二個功能是對于制藥過程中的所有業務流程都進行了梳理和建模，按照實際操作的標準操作規程（SOP）在數字制藥平臺內建立相應的數字化業務流程。因此能夠保障操作的規范化，并將工人操作過程中的信息跟蹤錄入到系統中。通過設置人員的不同操作權限，實現業務流程中的審批功能。通過對企業內部及外部的業務流程的整個生命周期進行建模、自動化、管理、監控和優化，提高了工作效率，使企業運營成本降低，利潤得以提升。

3.3實現數據自動分析在生產過程數字化的基礎上，數字制藥平臺提供數據統計和分析功能，可以輕松而且準確地完成諸如質量回顧等以往耗時費力的工作，從而形成實時質量回顧分析能力，提高質量管理水平。同時基于全過程的數據收集，可以快速方便的實現質量溯源功能以及時發現質量波動的原因，從而針對相關的工序進行工藝優化。

3.4知識管理數字制藥平臺提供知識管理功能。知識庫首先存儲相關的法律、法規、規章制度、操作規程、使用手冊、維修指南等文本信息，并提供文件的電子化變更管理功能，使得文件的內容修改和版本控制都能得到有效管理；然后提供規則庫存儲相關的藥工經驗，指導生產；同時提供數據挖掘工具，從積累的歷史數據中，利用機器學習和人工智能的方法自動學習與總結出規則，從而提供了一種知識不斷積累的機制來提高工藝水平。

3.5數字GMP管理GMP的中心指導思想是：藥品質量是生產出來的，而不是檢驗出來的。因此在醫藥企業中強調在生產過程中建立質量保障體系，以預防為主，確保藥品質量。GMP保證生產全過程都受到管理，從文件記錄、物料到生產的每一步發生或有可能發生（如異常情況、不合格等）的情況設立規定，以確保生產秩序良好，符合要求。本系統以批號為產品唯一標識，在生產全過程中采用批號進行跟蹤，在生產指令中下達批號，根據批號進行該批次的完整生產記錄，反映從原輔料到成品藥品的生產過程，準確記錄藥品的形成過程中的物流和信息流。通過系統可以及時掌握某個批次藥品的生產進度，中間品質量，以及事后追溯某批號藥品質量，可以查詢到這一批號的藥品是什么時間，由那些班組，用什么批號的原輔料經過什么樣的工序使用什么樣的設備進行生產，以及生產過程中涉及的工藝參數與檢驗參數。

數字GMP系統首先實現文件管理對生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程進行制定和數字化管理。同時在生產控制中實現批號管理，利用信息系統對生產過程中的物料平衡、批生產記錄、生產操作、防止污染和混淆措施、選用工藝用水、滅菌管理、清場管理、不合格品的管理、偏差處理、標簽與使用說明書等GMP所要求事項全面實現數字化管理。將GMP的相關要求在系統自動設置檢查，例如對于日期、姓名、藥品名稱等格式要求，以及對缺項自動檢查提醒，保證嚴格執行GMP管理。

3.6生產過程質量實時監控該功能提供數據采集和可視化功能，展示生產過程中的每個工序實現相關工藝參數、物料參數，并結合統計質量控制模型實現質量監測，向用戶提供決策支持，以實現過程質量控制。通過連續跟蹤生產操作流程，通過報警功能，使車間人員能夠及時察覺到出現了超出允許誤差的加工過程。

4　丹紅數字制藥平臺實施情況

在丹紅注射液實施數字制藥平臺后，在提取車間實現全面自動化控制的基礎上，實時收集各設備、儀表、閥門的基礎數據，即時傳送到數據庫服務器；在制劑車間的關鍵設備如灌裝機、滅菌柜等通過RS232、RS485等接口將設備參數傳送到數據庫服務器；針對空調、水處理等公用系統，通過OPC接口進行數據傳輸；在各主要操作工段現場，安裝工業級平板終端，將現場的一些即時操作數據通過無線局域網傳送到數據庫服務器。通過上述手段，將生產過程中關鍵的硬件設施進行互聯互通，形成數據傳輸和共享機制，實現了企業內部的物聯網基礎設施體系。

對生產過程中的物料、生產和檢驗等相關數據，通過各種業務流程，如入庫出庫流程和數字GMP管理中的各種生產和檢驗放行流程，實現了相互之間的數據集成和信息關聯，并且對數據的合理性進行監測。相關的各個部門如倉庫、車間、質檢、管理辦公室之間實現了信息共享，各部門之間通過流程消息實現了即時通信。系統會自動通知相關的人員執行相關的操作（通知對象可以是個人、部門、多個人，由用戶自行設置）。傳統的人工遞交請驗單等繁瑣工作可以的系統中瞬間完成，立即通知相應的檢驗人員，過程既準確又高效。

現有系統中的所有流程都是可配置的，例如流程里的處理環節或者需要填寫的表單都是可配置的。用戶可以根據生產實際情況進行修改、增加、刪除相關流程、流程步驟、流程表單。因此可以適應未來相關工藝與管理改進的需要。所有的流程都是基于用戶目前的業務流程，電子化、正規化轉換提煉而來的。跟目前的業務可以無縫對接，而當業務流程發生變化時，可以通過簡單的配置變更實現新的流程處理功能而無需軟件技術人員修改系統的具體處理程序，可以實現平滑過渡升級。

平臺實施的初期需要操作人員花費較長的時間學習與適應新系統，同時需要相關基礎數據的導入，配置相應的流程和表單，這些工作在一定程度上增加了平臺應用的難度。在管理層的大力推動下，數字制藥平臺逐漸替代現有的工作模式，員工也認識到新系統的優越性，因此也能提出很多的改進措施與建議，為數字制藥平臺的成功應用打下了基礎。

數字制藥平臺作為制藥技術的一次創新，是兩化融合在中藥制藥中的示范應用。新事物與新技術的產生與推廣需要管理層前瞻性的把握與推動，更需要員工思想意識的轉換，這樣才能保證數字制藥平臺的成功開發與應用，使數字制藥平臺真正落到實處解決實際問題。數字制藥平臺的優勢會隨著應用時間的增加、生產數據和知識的積累、流程和功能的完善而突顯出來，從而使得平臺對制藥過程質量管理起到實質性的關鍵作用。

5　結論

數字制藥平臺的應用對中藥企業提升質量、改善管理，最終達到提升企業和核心競爭力具有重要作用。數字制藥平臺的建設是實現中藥制藥4.0，即制藥過程數字化、精密化、智能化、網絡化的基礎。實現中藥制藥4.0還有很長的路要走，需要解決很多相關核心技術，例如工業物聯網建設，實現物流信息實時監控；能耗、物耗、污染物排放情況實時監控；設備之間的無線通訊和前饋、反饋控制技術；工業大數據挖掘與知識發現技術；準確反映中藥有效性與安全性的質量快速在線檢測技術等。

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（本文編輯：高杉，馬英）

Digital pharmaceutical manufacturing platform design and implementationfor Danhong injection

LI Zheng1，WU Xiao-bo2，JIANG Yi2，WANG Chen-chen3，ZHAO Tao3，ZHAO Bu-chang3
（1.College of Pharmaceutical Engineering for Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Zhejiang Dayuan Intelligent Pharmaceutical Engineering Company LTD.，Hangzhou 311100，China；3.Shandong Buchang Pharmaceutical Company Limited，Heze 274000，China）

The design and implementation of digital pharmaceutical manufacturing platform for Danhong injection was discussed in this paper to provide total digital management covering the whole process from raw material to final product.Data collection and integration system was constructed to integrate raw material information，batch records，quality control，equipment status，personnel information.Further intelligent data process system was designed to mine the big data collected from Danhong injection manufacturing process and construct statistical quality control models.Real-time data based quality control and production management was integrated in the platform formalize the business process to provide highly efficient，energy saving，environment friendly and safe quality controland managementwith closed loop.

digital pharmaceutical manufacturing；digital GMP；Danhong injection

R284

A

1672-1519（2015）12-0748-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.12.12

李正（1976-），男，博士，研究員，主要從事中藥制藥工程研究。

（2015-10-20）