噬菌體治療細菌感染的臨床進展

趙兵

[摘要] 在醫學的臨床治療上，細菌感染是經常遇到的情況，不及時地采取措施對其進行處理，將會給患者帶來更大的危機和痛苦，隨著醫學的不斷研究，細菌感染的治療取得了不錯的進展，但是耐藥細菌的出現又給臨床治療帶來新的難題。噬菌體運用于臨床治療上，是臨床細菌感染治療的又一項重大突破。噬菌體的治療方案廣泛的被運用在臨床治療中。噬菌體是一種依賴細菌的病毒，它在細菌感染的治療上，能夠取得非常好的療效，尤其是針對耐藥性細菌感染，它比一般的藥物能起到更好地療效。噬菌體裂解酶是近年來比較熱門的研究項目，它和傳統的抗生素相比較有著獨特的性能。該文主要講述的就是噬菌體治療細菌感染的臨床進展[1]，借此對噬菌體治療細菌感染有所總結，望未來有更好地突破。該文主要闡述噬菌體治療細菌感染的臨床運用和其進展。

[關鍵詞] 噬菌體治療；細菌感染；臨床進展

[中圖分類號] R9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）01（a）-0033-02

隨著時代的不斷進步，醫療不斷發展的同時，細菌也在不斷地發展與增殖，普通的細菌尚可以用傳統的抗生素抵抗，但是隨著耐藥性的細菌不斷增多，傳統的抗生素已經不足以幫助人們治療細菌感染，這在臨床治療上造成了不小的難題。噬菌體治療是在耐藥性細菌感染逐漸不受控制時漸漸被運用到臨床治療上的。耐藥性的細菌感染對于臨床治療而言十分棘手，并且一度出現無藥可醫、束手無策的現象。因其耐藥的性質，一般藥物對于這類細菌來說基本無用，而噬菌體是一種對特異性感染的細菌、真菌、放線菌等微生物的病毒[2]。噬菌體遺傳物質和結構簡單，一般需要寄生在細菌真菌等宿體內。該研究對噬菌體治療細菌感染的臨床進展作出研究，基于被動治療與主動治療的方式開展實驗，現已取得不錯的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

細菌感染從古至今都是人與動物的常見疾病，在從前細菌感染是致死的主要原因之一，由此可見細菌感染治療的重要性。噬菌體是英國和法國于1915、1917先后發現，并實際運用于細菌感染治療上。1934年美國報道噬菌體抗腸球菌感染成率高到百分之八十。而隨后也有公司對噬菌體作為商業性生產，這足以證明20世紀40代的時候，噬菌體治療細菌感染就能夠運用于臨床治療上。但也隨著抗生素的出現，噬菌體逐漸淡出人們的視線[3]。

1.2 方法

抗生素有效地遏制了細菌感染，使得臨床治療得到了極大的便利。但是隨著近幾年耐藥性菌的大量出現，讓傳統的抗生素起不到應有的療效，這樣也使得人們對于細菌感染變得束手無策，研究出能夠抵制耐藥性細菌感染的制劑，依然是迫在眉睫，所以人們又把目標回到噬菌體身上。近幾年各國的研究者通過動物實驗證明噬菌體治療細菌感染，足以給予一定的認同，并且發現噬菌體治療細菌感染，在用藥時間和劑量上的限制相對較小[4]，因此，噬菌體治療細菌感染也被廣泛的運用到臨床治療上。

2 噬菌體的研究成果

2.1 噬菌體的治療方法

當前噬菌體控制細菌感染的主要方式包括主動、被動這兩種治療方式，主動治療是指當噬菌體感染細菌后，菌體不斷繁殖、分裂，并能夠自動解體。被動治療是指機體內噬菌體多于細菌，其數量遠超于細菌體，當細菌吸收噬菌體后，細菌會發生裂解，從而可以到達治療的預期效果[5]。噬菌體的這兩種治療具有普通抗生素所達不到的效果，噬菌體的動力學特性決定了其給藥途徑區別于傳統的抗生素治療方式。

2.2 噬菌體的給藥途徑

在噬菌體治療細菌感染的臨床治療中，噬菌體的給藥途徑一直是研究熱門，因為這與治療效果有著密不可分的關系。而在臨床治療中口服和注射，這兩種途徑是最常見的[6]。口服噬菌體制劑被廣泛認為是治療腸胃細菌感染的最佳方式。但是要保證噬菌體在胃液高酸性環境中，保持活性需要特殊的方式，臨床治療時多會配合藥物進行口服[7]。通過臨床治療表明，噬菌體能夠在機體內被吸收并對其循環產生一定的作用，當噬菌體停留在腸胃內，這類現象可能是因為噬菌體的濃度與腸道的免疫能力有著密切相關的聯系，能夠相互產生作用，并得到滿意的效果。根據大量的研究數據表明，注射常被作為一種噬菌體給藥途徑，能夠起到不錯的治療效果，通過注射能夠在最短時間內讓噬菌體遍布機體各組織中，能夠對感染部位進行有效治療。并且不同的注射方法，其相應的治療效果也存在一定的差異，根據臨床試驗證明，噬菌體濃度與其抗菌效果為正比的關系，同時，霧化吸入噬菌體的給藥途徑，這種方法對于治療肺部感染有良效。通過實驗證明噬菌體粉化后在4～22℃能具有未定性長達三個月[8]。霧化吸入噬菌體在臨床上也可用于治療肺部感染，噬菌體制劑在局部外用也有成功的例子。

2.3 噬菌體的生物特性

自然分離的噬菌體具有獨特性，它對宿主非常的專一，這也是宿主選擇性太窄的問題。研究表明可利用分子生物學的方式，將不同菌株的噬菌體放在一起，并且實驗表明混合的噬菌體在很多方面都要優于單一的噬菌體[9]。另外機體免疫系統對于噬菌體的清除，也是治療上需要思考的問題。機體免疫系統會分解、中和噬菌體讓其失去活性，為此需要找出降低噬菌體免疫性的方法。同時噬菌體也有轉倒毒素的時候，所以必須要選擇合適的噬菌體開展臨床治療，因為噬菌體的藥代動力學要比傳統的復雜很多，也需要進一步的研究探索。

3 噬菌體的臨床進展

3.1噬菌體制劑的研究現狀

在治療細菌感染時，活性噬菌體制劑存在一定的局限，為了提高噬菌體制劑的治療效果，通過提取此種噬菌體中的裂解酶，以其特異性來治療細菌感染。噬菌體裂解酶作為細胞壁裂解酶類的物質，能夠與細胞壁的糖基特異性結合，因為這種細胞壁的糖基特性，可以使其發揮作用。

噬菌體裂解酶作為近代中產生的一種抗菌劑，具有不可復制、定向操作、無細菌抗藥性影響的特點，這是噬菌體裂解酶與普通的噬菌體最大的區別，噬菌體裂解酶在治療細菌感染中能夠起到不錯的治療效果，且此種治療方式比較穩定、快速，安全性更高。當前對噬菌體裂解酶的研究還存在許多亟待解決的問題，還需對其進行深入的研究和探討，尤其是噬菌體裂解酶的細胞壁識別位點的分子、分子基礎結構等方面的知識相對匱乏，但這又是解決噬菌體裂解酶如何降解細菌外膜的關鍵，所以研究噬菌體裂解酶有很長的一段路程[10]。

3.2 噬菌體裂解酶制劑的局限性

噬菌體裂解酶制劑在臨床治療中存在一定的局限，此種局限性與活性噬菌體制劑相同，均是因為二者受其特異性的影響。通過噬菌體裂解酶殺菌譜的擴張，能夠改變這一結果，因此，還需對此進行大量的研究與探索。許多研究數據表明，噬菌體裂解酶是N端的催化結構及其催化結構域較保守，而其特異性由C端的細胞壁結合結構域所決定，通過不同噬菌體裂解酶結構域間不斷作用，相互交換和重組，使其特異性、裂解性發生變化，經過基因工程技術，對裂解酶的各大結構域進行交換、重組，擴大其應用范圍，使其裂解活性得到提升。由于噬菌體裂解酶的兩端是兩個獨立的結構，我們仍然需要不斷地研究與探索噬菌體裂解酶。

3.3 噬菌體裂解酶

純化的噬菌體裂解酶可以起到治療細菌感染和預防的作用[11]。2001年證實純化的噬菌體裂解酶在實驗中顯示了良好的抗菌活性。為此噬菌體裂解酶的藥劑也相應的生產，其中內溶素是比較受關注的一種噬菌體裂解酶制劑。噬菌體的內溶素有著很寬的抗菌譜，相比較它的抗菌作用而言更強。葡萄球菌是一種常見的細菌，易發生在人、動物間，使機體受到感染，葡萄球菌易于借助各種渠道獲得耐藥性，因此，加大了治療葡萄球菌感染的難度。根據有關數據顯示，噬菌體裂解酶對此類細菌的抗菌效果顯著。

4 發展前景

通過實驗研究和臨床治療，根據噬菌體和宿主菌的作用關系表明，烈性噬菌體相較于弱性噬菌體，更加具有治療細菌感染的效用。噬菌體在宿主菌體內具有自我復制的能力，不能對噬菌體進行合理的量化，對噬菌體的代謝動力學也無法做出具體的解釋，對其給藥途徑、治療方式等均存在許多問題，由于缺乏明確的相關數據作為依據，只能得知在宿主菌體內噬菌體發揮殺菌作用與機體的免疫系統密不可分。根據大量數據表明，噬菌體聯合中性粒細胞能夠具有更有效的治療結果，噬菌體在將來會是治療細菌感染主要的手段，并且能夠廣泛的運用到臨床治療中。噬菌體的研究也會越來越具體化、細致化。

5 結語

在自然界中，噬菌體是一種廣泛存在的細菌病毒，也是細菌的天然殺手，在細菌性感染，多重耐藥性細菌的蔓延，讓我們處在無特效抗生素的危險邊緣，研究出有效的抗菌劑已是迫在眉睫。多重耐藥性細菌感染治療方面，噬菌體比常規的抗生素有著較高的優越性。通過幾年的不斷研究，目前已經研發出比噬菌體裂解酶制劑能夠更好地抵抗耐藥性的細菌[12]，可是這些還不足以令我們停下研究的進程，噬菌體制劑的研究仍然值得我們不斷地探索、突破。人類文明不斷發展的過程中，細菌也是不斷發展的，若不能更好地找出對抗細菌直接、有效的方法，對于今后的臨床治療也是一項考驗。通過近年來的臨床治療結果表明噬菌體在臨床使用時，其中仍然存在各種各樣的問題，例如抗菌譜狹窄、給藥途徑、給藥劑量、全菌噬菌體的免疫原性及藥代動力學等。噬菌體是細菌病毒，如若使用不當也會帶來不可想象的結果。為了加強噬菌體治療細菌感染的安全性，使其能夠發揮出最大限度的治療效果，還需我們對其進行大量的研究，尤其是噬菌體在機體中的藥代動力學這一問題，爭取讓噬菌體細菌感染治療方面取得更大地突破。

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（收稿日期：2014-11-24）