腸缺血再灌注損傷綜述

杜斌 郭建輝

[摘要] 腸缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IR）是外科常見的病理變化，是發(fā)生于腸道組織的再灌注損傷，經(jīng)專家證實(shí)其在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克的致死性疾病發(fā)生與進(jìn)展中起到重要作用，是創(chuàng)傷休克、嚴(yán)重感染等致死性疾病主要直接致死原因。該研究者從事腸胃工作多年，在這方面具有豐富的工作經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐能力，對腸缺血再灌注損傷的具體機(jī)有一定的研究，該文針對性提出了疾病防治策略，有助于逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，希望能夠與同行業(yè)的相關(guān)技術(shù)人員一同分享。

[關(guān)鍵詞] 腸缺血再灌注損傷；病理性機(jī)制；防治策略

[中圖分類號(hào)] R65 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）01（a）-0197-02

缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IR）是缺血所引的組織損傷，是致死性疾病的主要原因。在缺血性疾病搶救和治療過程中，醫(yī)學(xué)家們漸漸發(fā)現(xiàn)，對組織造成損傷的主要因素不是缺血本身，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后，過量的自由基攻擊順血供，對功血供恢復(fù)細(xì)胞造成沖擊，而這種沖擊損害便是腸IR發(fā)生的直接病機(jī)。腸缺血再灌注損傷即發(fā)生于腸道組織的再灌注損傷，被證實(shí)其在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克的致死性疾病發(fā)生與進(jìn)展中起到重要作用，研究其具體機(jī)制，并針對性提出防治策略，有助于逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 目前研究的現(xiàn)狀，可能存在的機(jī)制

1.1 細(xì)胞層面上的研究現(xiàn)狀

細(xì)胞的死亡可分為壞死與凋亡，過去學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為腸IR中伴有大量自由基灌注所造成的毒理損害可直接致細(xì)胞壞死，最近有研究表明，腸IR中損傷細(xì)胞有相當(dāng)一部分以細(xì)胞凋亡形式死亡。眾所周知，細(xì)胞的凋亡是通過基因控制的，是一種“自殺”。研究證實(shí)細(xì)胞凋亡是小腸缺血再灌注損傷時(shí)豁膜細(xì)胞死亡的主要機(jī)制，占死亡細(xì)胞總數(shù)的80%，其誘導(dǎo)機(jī)制包括：①氧自由基直接造成細(xì)胞損傷；②當(dāng)小腸細(xì)胞受損時(shí)，可能會(huì)釋放炎性遞質(zhì)，加速細(xì)胞凋亡反應(yīng)；③腸豁膜屏障功能不全時(shí)，菌群移位促進(jìn)豁膜細(xì)胞凋亡[1]。Kaszaki J，Wolfard A，Szalay L，Boros M[2]研究結(jié)果表明：①病理生理學(xué)意義內(nèi)皮素對受體激活在缺血/再灌注誘導(dǎo)主要從事微循環(huán)的變化；②膠體液治療有效地改善了羥乙基淀粉主要從事微循環(huán)血容量減少的后果，這是一個(gè)較低的內(nèi)皮素釋放；③缺血預(yù)處理在應(yīng)用前60 min，抑制了缺血再灌注誘導(dǎo)超氧化物生產(chǎn)，改善毛細(xì)血管灌注，降低白細(xì)胞活化在腸道內(nèi)移植。

1.2 基因?qū)用嫔系难芯楷F(xiàn)狀

眾所周知，細(xì)胞的凋亡是由細(xì)胞內(nèi)部基因控制，通過免疫細(xì)胞功能標(biāo)志物篩查顯示，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞與腸IR進(jìn)展密切相關(guān)，相關(guān)基因的表達(dá)可能參與了其生理活動(dòng)和炎性反應(yīng)過程。

1.3 病理生理學(xué)層面上的研究現(xiàn)狀

腸IR損傷是一種復(fù)雜的病理生理改變[3]，其產(chǎn)生機(jī)制、影響因素和損傷范圍也較廣泛。目前認(rèn)為，除氧自由基損傷和細(xì)胞凋亡外，再灌注過程中包括血管內(nèi)皮細(xì)胞等組織細(xì)胞的炎性反應(yīng)造成的損傷也已引起學(xué)術(shù)界重視。目前被發(fā)現(xiàn)的可能與腸IR相關(guān)的病理生理學(xué)層面機(jī)制有：①組織細(xì)胞炎性反應(yīng)致豁膜肌肉收縮功能受損，同時(shí)腸豁膜的屏障功能受到破壞，如腸豁膜上皮細(xì)胞的壞死、脫落、出血及潰瘍等；②T淋巴細(xì)胞與小腸腸IR后微血管炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，通過應(yīng)答有助于抵抗炎癥反應(yīng)。

2 針對腸IR的可能機(jī)制進(jìn)行了相應(yīng)的防治實(shí)驗(yàn)研究

2.1 抗能量缺乏療法

能量沖擊是學(xué)術(shù)界關(guān)于腸IR病機(jī)研究的重要理論觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷普遍伴有缺血、缺氧反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)外缺乏足夠的ATP維持代謝是致細(xì)胞死亡的重要原因。史曉峰等[3]在大鼠小腸缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間斷灌注1、6-二磷酸果糖，可以為細(xì)胞提供能量，改善細(xì)胞的能量代謝，有助于穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外微循環(huán)，最終提升細(xì)胞抵御腸IR損傷的能力。吸氧還有助于維持呼吸功能，抑制炎性因子在肺部聚集，降低腸IR對呼吸系統(tǒng)的影響，保障全身供氧，降低小腸細(xì)胞缺氧缺血反應(yīng)。O.Donnel等[4]實(shí)驗(yàn)證實(shí)向缺氧腸腔直接灌注氧氣，有助于保障腸粘膜結(jié)構(gòu)與功能完整。

2.2 抗氧自由基療法

氧自由基貫穿于各類細(xì)胞損害之中，自被發(fā)現(xiàn)以來，便成為研究熱點(diǎn)，抗自由基是一種防治細(xì)胞損傷的重要理念，自腸IR被提出以來，抗氧自由基便自然而然被引入子腸IR防治之中。從細(xì)胞損害本質(zhì)上看，腸IR與其它形式的細(xì)胞損傷并無不同，三磷酸腺苷是一種抗氧自由基生成的重要物質(zhì)，現(xiàn)已可通過人工合成，價(jià)格低廉，是治療各類致死性疾病的重要藥物，在防治腸IR中起到了重要作用。其它抗氧自由基藥物有過氧化物歧化酶（SOD）、丙酮酸、甘露醇、谷胱甘肽、銀杏葉提取物、B- 七葉皂甙鈉等，部分已被應(yīng)用于臨床防治腸IR之中，但尚缺乏大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究。

2.3 抗白細(xì)胞黏附療法

前文提到T淋巴細(xì)胞群、白細(xì)胞、漿細(xì)胞均與腸IR進(jìn)展密切相關(guān)，其中白細(xì)胞可能為腸IR發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，被激活的白細(xì)胞具有黏附作用，一定程度加重了組織缺氧、缺血反應(yīng)，白細(xì)胞黏附廣泛參與血管損害修復(fù)，但若損傷過重，易造成肺源性水腫，加速全身炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞黏附與細(xì)胞間黏附分子有關(guān)（ICAM），通過干預(yù)ICAM可能減輕白細(xì)胞黏附作用，進(jìn)而減輕腸IR損害[5]。目前臨床已有白細(xì)胞趨化藥物，如PAF、抗CD11-CD18單克隆抗體等，部分已經(jīng)經(jīng)動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)有助于減輕腸IR損害，但尚無臨床研究報(bào)道[6]。近年來，相關(guān)中藥制劑也有較大發(fā)展，通過測定血清標(biāo)準(zhǔn)物以及中藥制劑有效活性成分，部分中藥制劑在抑制白細(xì)胞黏附、降低腸IR損傷方面確有其效。如胡剛等[7]研究發(fā)現(xiàn)、參附注射液可有效降低血管內(nèi)皮素-1，從而減輕腸IR所致粘膜損害，血管內(nèi)皮素是腸IR損傷重要因素，直接參與再灌注損傷與細(xì)胞死亡。

2.4 提高機(jī)體免疫療法

從腸IR流行病學(xué)特征來看，其明顯與機(jī)體免疫能力有關(guān)[8]，腸IR的發(fā)生與腸道抵御細(xì)菌、毒素侵襲能力直接影響腸IR發(fā)生、進(jìn)展，在腸IR進(jìn)展中PLA2起到重要作用，在毒素侵入、細(xì)胞損傷之中起到促進(jìn)作用，是造成正反饋惡性循環(huán)的主要原因，故有學(xué)者[9-10]寄希望于阻斷PLA2活性防治腸IR。姜小國等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明發(fā)現(xiàn)，卡巴膽堿防治腸IR效果較好，可能與抑制促炎因子TNF-A釋放有關(guān)，他們在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)在腸IR進(jìn)展過程中，IL-10水平明顯上升，為腸IR防治提供了新思路。關(guān)于抑制促炎癥因子生成的其它因素并不少見，部分已進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，在降低腸IR動(dòng)脈模型死亡率上具有一定效果。

2.5 抗上皮細(xì)胞凋亡

胃腸道粘膜細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，通常通過定向細(xì)胞流動(dòng)、有限空間細(xì)胞增殖完成，這種平衡或細(xì)胞流動(dòng)、增殖路徑一旦被打破，便極易引起細(xì)胞凋亡，腸IR主要病理表現(xiàn)即為腸上皮細(xì)胞死亡，包括凋亡、壞死。孟慶濤等通過建立腸IR模型，篩查上皮細(xì)胞凋亡標(biāo)志物水平，計(jì)算凋亡數(shù)目與分布，結(jié)果顯示TNF-A、Fas/ Fas-L、Caspase-3、Bcl-2相互之間的表達(dá)、抑制與激活，可能是導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞死亡的主要表達(dá)形式，同時(shí)開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明參附注射液可逆轉(zhuǎn)這種腸上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制，從而減輕腸IR損傷。方天翎等研究也證實(shí)了孟慶濤等觀點(diǎn)，并證實(shí)在腸IR早期應(yīng)用谷氨酰胺有助于抑制小腸粘膜細(xì)胞凋亡。

2.6 缺血預(yù)處理

缺血預(yù)處理是相對于再灌注損害的一種創(chuàng)傷處理模式，近年來該理論被普遍應(yīng)該于急性休克損傷處理之中。既往認(rèn)為創(chuàng)傷休克越早輸液越有利于改善預(yù)后，但研究證實(shí)在缺血狀態(tài)中，人體可能啟動(dòng)自我損傷修復(fù)機(jī)制，保護(hù)血供不足組織器官，若第一時(shí)間輸血極易引起再灌注損傷，延遲液體復(fù)蘇已被證實(shí)在降低急性創(chuàng)傷死亡率、血管損傷中具有積極意義。周水生等以亞低溫復(fù)合預(yù)處理腸IR大鼠模型對此進(jìn)行研究，結(jié)果顯示小腸組織脂質(zhì)過氧化反應(yīng)明顯低于常規(guī)處理組，提示亞低溫復(fù)合預(yù)處理有助于減輕腸IR損害。Hot ter等通過預(yù)處理腸IR模型大鼠，結(jié)果顯示預(yù)處理后LDH活性高于未預(yù)處理組，提示預(yù)處理有助于LDH的釋放，對小腸細(xì)胞損傷起到保護(hù)作用。楊栓平、Sola等分別通過檢測降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP）、黃嘌呤脫氫酶（XD）水平，結(jié)果顯示預(yù)處理在防治腸IR小腸細(xì)胞損傷中，的確具有積極意義，且起作用的機(jī)制較廣，而并非作用于單一途徑。

3 結(jié)語

腸IR其病理機(jī)制尚不明晰，但隨著相關(guān)研究的不斷深入，在細(xì)胞損傷途徑領(lǐng)域已有了較大進(jìn)展，提出了幾種可行的防治策略，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)確有其效，三磷酸腺苷等已被廣泛應(yīng)用臨床。相信在未來，該領(lǐng)域必將有突破性進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王雨，田伏洲.缺血再灌注損傷與細(xì)胞凋亡[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2002，9（1）：61-64.

[2] Liu X，Zhu XZ.Roles of p53，c-Myc，Bcl-2，Box and caspases in glutamate-induchanism of basic fibroblast growth factor Brain res mol Brain Res，1999，71（4）：210-216.

[3] 趙佐慶，朱文俠，張志培.犬小腸缺血再灌注后NO和SOD的改變及免疫細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（18）：1700-1703.

[4] 史曉峰，劉敦貴.二磷酸果糖在大鼠小腸缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用[J].中國臨床營養(yǎng)雜志，2003，11（4）：278-280.

[5] 劉金保，冉丕鑫.黏附分子在缺血再灌注損傷中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)（生理、病理科學(xué)與臨床分冊），1997，17（3）：247.

[6] 呂藝，盛志勇，黎君友，等.腸缺血再灌注大鼠小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)的變化及其與腸損傷的關(guān)系[J].中華普通外科雜志，2000，15（3）：145.

[7] 胡剛，劉先義，夏中元，等.參附注射液對缺血再灌注大鼠腸粘膜NF-kB、ICAM-1、TNF-α、iNOS表達(dá)的影響[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2003，24（5）：381-383.

[8] 張延齡.在鼠小腸缺血-再灌注損傷中FK506和環(huán)孢菌素A抑制內(nèi)皮素-1的生成[J].國外醫(yī)學(xué)·骨科學(xué)分冊，1999，20（3）：187.

[9] Zou L，Attuwaybi B，Kone BC.Effects of NF- kappaB inhibition on mesenteric ischemia/reperfusion injur[J].Am JPhysiol，2003，284（4）：G713-721.

[10] 呂藝，盛志勇，候曉霞，等.腸缺血再灌注大鼠不同組織TNF-A和IL-6mRNA表達(dá)的規(guī)律及意義[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志， 1999， 24（ 2） ： 94.

（收稿日期：2014-11-24）