清血湯聯合別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的臨床療效觀察*

焦　劍，車樹強，趙　亞，王　瑩，范　軍，馬　麗（天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津300120）

·臨床研究·

清血湯聯合別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的臨床療效觀察*

焦劍，車樹強，趙亞，王瑩，范軍，馬麗
（天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津300120）

［目的］觀察清血湯聯合不同劑量別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的療效，探求在中藥治療基礎上減少別嘌醇用量以減少別嘌醇不良反應。［方法］90例患者按隨機數字表法隨機分為3組，每組各30例，予清血湯分別聯合別嘌醇常規量150 mg、中量100 mg、低量50 mg，觀察第0、2、4、8周血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（GFR）、血尿酸（UA）及癥狀積分。［結果］3組間總療效差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間Scr、BUN、GFR及癥狀積分差異無統計學意義（P＞0.05）。降UA清血湯聯合別嘌醇低量不及常規量（P＜0.05），中量與常規量差異無統計學意義（P＞0.05）。清血湯聯合別嘌醇中量的不良反應例數較常規量少，程度輕。［結論］降UA清血湯聯合別嘌醇100 mg可以替代清血湯聯合別嘌醇150 mg，安全有效。

腎性高尿酸血癥；清血湯；別嘌醇

腎性高尿酸血癥是由于腎小球濾過率降低或腎小管功能障礙導致血尿酸（UA）升高的疾病。因為別嘌醇是通過抑制尿酸合成而不是增加尿酸排泄的途徑降低UA，所以被廣泛應用于腎功能不全并發高尿酸血癥患者。但是別嘌醇不良反應嚴重，大約5%患者不能耐受，而且不良反應與劑量相關［1］，所以減少別嘌醇用量是避免不良反應的途徑。本試驗通過中西醫結合治療探求別嘌醇的最佳用量。

1　臨床資料

1.1一般資料90例患者均來自天津市中醫藥研究院附屬醫院2013年11月—2015年2月就診患者，采用隨機數字表法隨機分為3組，每組各30例。3組的性別、年齡、病程、病種差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。見表1。

1.2診斷標準西醫診斷標準：根據慢性腎臟病臨床實踐指南（K/DOQI）及《腎臟病學》［2］，將腎小球濾過率（GFR）30～59 mL/（min·1.73 m2）繼發UA超過390 μmol/L診斷為慢性腎臟病（CKD）3期繼發高尿酸血癥，屬于腎性高尿酸血癥。中醫診斷標準：依據《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭的臨床研究指導原則》［3］制定脾腎氣虛、瘀濁內蘊證：面色少華或晦暗，倦怠乏力，腰酸痛，少食納呆，肢體困重，夜尿頻，舌淡有齒痕或舌淡紫有瘀斑，苔膩，脈沉或澀。上述癥狀評分標準輕者為1分，中者為2分，重者為3分。

1.3納入標準1）符合慢性腎臟病3期繼發高尿酸血癥。2）中醫辨證為脾腎氣虛、瘀濁內蘊證。3）年齡35～65歲。4）試驗前超過3個月未服用影響尿酸代謝及別嘌醇代謝的藥物。

1.4排除標準1）非CKD 3期者。2）別嘌醇過敏者。3）非腎性高尿酸血癥者。4）合并嚴重心腦血管病、肝功能損傷、精神疾病、重度營養不良者。

1.5治療方法常規治療為低鹽低優蛋白及低磷飲食，限制高嘌呤飲食，維持酸堿及水電平衡，必要的降壓、降糖及抗炎等處理。清血湯治療給予生黃芪40 g，丹參20 g，茵陳蒿20 g，五靈脂10 g，蒲黃炭10 g，敗醬草15 g，白花蛇舌草15 g，大黃10 g等水煎服，每日1劑，分2次服。3組均采用常規治療和清血湯治療。對照組、治療1組和治療2組在上述治療基礎上分別每日加服別嘌醇150、100、50mg。

1.6觀察指標主要觀察血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（GFR）、UA和癥狀積分。其他指標如血紅蛋白（Hgb）、白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血白蛋白（ALB）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、谷丙轉氨酶（ALT）為安全指標。分別對3組的上述指標在第0、2、4、8周進行監測。并記錄不良反應情況。

1.7療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］。顯效:臨床癥狀積分減少≥60%，腎小球濾過率升高≥30%，或血肌酐降低≥30%，UA降低≥20%。有效：臨床癥狀積分減少≥30%并＜60%，腎小球濾過率增加≥15%并＜30%或血肌酐降低≥15%并＜30%，UA較前降低≥10%并＜20%。穩定：臨床癥狀有所改善，但積分減少＜30%，腎小球濾過率無變化或增加＜15%，血肌酐無變化或降低＜15%，UA無變化或降低＜10%。無效：臨床癥狀無改善或加重，腎小球濾過率降低或血肌酐增加、UA升高。

1.8統計學方法使用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析，計量數據統計描述以均數±標準差x±表示，重復測量計量資料的分析采用重復測量方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1　3組一般資料情況

2　結果

2.1.3組間療效比較見表2。3組間總療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）。說明根據療效評定標準，對照組、治療1組和治療2組都能同時改善腎功能指標、改善臨床癥狀及降低UA水平。

表2　3組間療效比較例（%）

2.2.3組間觀察指標比較見表3。3組間Scr、BUN、GFR及癥狀積分差異無統計學意義（P＞0.05），3組內Scr、BUN及癥狀積分在第0、2、4、8周不同時間點逐漸降低，GFR逐漸升高，差異有統計學意義（P＜0.05），說明清血湯聯合不同劑量別嘌醇均可改善腎功能及臨床癥狀，并隨用藥時間的延長其作用更明顯。3組改善腎功能及臨床癥狀的作用差異無統計學意義。

表3　3組血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率、血尿酸、癥狀積分比較

表3　3組血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率、血尿酸、癥狀積分比較

注：P1值為組間比較的P值，P2值為時間比較的P值，P3值為組別與時間交互的P值。

組別血肌酐（μmol/L）例數時間（周）尿素氮（mmol/L）腎小球濾過率［mL/（min·1.73m2）］血尿酸（μmol/L）癥狀積分（分）對照組139.37±15.9611.59±2.3745.56±08.49452.92±16.3915.83±3.83 127.37±16.1910.07±2.1651.18±10.44435.47±12.6713.60±3.67 114.37±15.6809.11±1.8657.51±11.86416.53±12.4511.60±3.60 101.80±14.7907.98±1.4467.75±14.83369.53±07.9609.33±4.01治療1組140.31±17.1911.94±1.8244.84±07.33451.66±12.2015.77±3.80 129.40±18.3110.22±1.6649.55±09.56441.57±08.6213.70±3.03 117.73±16.1109.06±1.6355.87±10.02418.93±08.8612.20±2.93 106.33±14.7107.93±1.4763.21±10.08373.70±16.3210.90±3.43治療2組140.67±15.7511.51±1.9744.17±07.75457.73±13.3315.87±3.65 133.07±14.2510.32±1.5847.21±07.64454.60±10.9113.67±3.40 119.70±14.3008.90±1.5953.99±09.97421.97±07.3511.37±2.61 110.00±15.6207.99±1.3160.43±13.80373.10±11.1209.63±2.92 30 30 30 0 2 4 8 0 2 4 8 0 2 4 8 P1值00.36700.96100.247＜0.00100.758 P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 P3值00.45900.22500.15100.00200.074

降低UA的比較，3組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。3組間比較，治療1組與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），治療2組與對照組差異有統計學意義（P＜0.05）。治療1組與對照組的UA在第0、2、4、8周不同時間點都分別逐漸降低，差異有統計學意義（P＜0.05），而治療2組UA在第0周與第2周差異無統計學意義（P＞0.05），在其他時間點兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明3組均能降低UA水平。清血湯聯合別嘌醇100 mg與清血湯聯合別嘌醇150 mg降低UA作用差異無統計學意義，而且隨著用藥時間延長兩組降UA作用都逐漸增強。清血湯聯合別嘌醇50mg降UA作用不及清血湯聯合別嘌醇150mg，而且起效緩慢。

2.3安全性分析見表4。對照組4例肝損害患者化驗指標異常升高2倍以內，治療1組3例肝損害患者化驗指標異常升高1倍以內。治療1組不良反應例數較對照組少，肝損害程度較對照組輕。治療2組不良反應例數最少。

表4　3組不良反應情況例（%）

3　討論

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成。但別嘌醇有諸多不良反應，最常見皮膚-黏膜反應占100%，其次是發熱、血液系統損害、肝功能損害、腎功能損害等［4］。偶發嚴重的“別嘌呤醇超敏反應綜合征”［1］，其中中毒性表皮壞死松解癥（TEN）致死率可達25%～35%［5］，除了嚴重的皮膚-黏膜表現還可出現全身中毒癥狀，其并發癥腎功能衰竭是致死的主要原因。別嘌醇日使用劑量越大，使用時間越長，累積使用量越大其TEN的發生率越高［6］。所以臨床應用別嘌醇的有效劑量越小越好。

別嘌醇及代謝產物氧嘌呤醇通過腎臟排泄，所以腎功能不全患者使用別嘌醇后容易發生不良反應，應根據肌酐清除率調整其用量，如在肌酐清除率60 mL/min時別嘌醇的維持量為200 mg/d，肌酐清除率20 mL/min時別嘌醇的維持量為100 mg/d等［2］。據此，本文認為CKD 3期別嘌醇常規量應在120～200 mg/d左右，所以對CKD 3期繼發高尿酸血癥患者分別給予清血湯聯合150、100、50 mg不同劑量別嘌醇治療，其中別嘌醇150 mg/d為常規量，100 mg/d為中量，50 mg/d為低量。為達到減少別嘌醇用量和有效降低UA的雙重目的，將中藥清血湯和別嘌醇聯合使用。中藥治療高尿酸血癥有一定優勢，不良反應少。筆者對中醫藥治療高尿酸血癥的研究進行綜述發現，很多文獻報道中藥治療高尿酸血癥療效優于或等于西藥，其對照組多選用別嘌醇［7］。

對于腎性高尿酸血癥的中藥治療清血湯是理想的方劑。前期曾比較別嘌醇（對照組）與別嘌醇加清血湯（治療組）治療腎性高尿酸血癥的臨床療效，結果治療組總有效率為91.67%，優于對照組83.33%（P＜0.05），提示清血湯可以改善腎功能、降低UA［8］。課題組還將別嘌醇與清血湯進行比較治療腎性高尿酸血癥，結果清血湯改善腎功能優于別嘌醇（P＜0.01），降低UA不及別嘌醇（P＜0.01）［9］。本試驗中，清血湯聯合3種不同劑量別嘌醇治療腎性高尿酸血癥，結果改善腎功能及臨床癥狀方面3組差異無統計學意義，降UA方面清血湯聯合別嘌醇低量不及清血湯聯合別嘌醇常規量，起效緩慢，清血湯聯合別嘌醇中量與聯合別嘌醇常規量比較差異無統計學意義，起效快。清血湯聯合別嘌醇中量比聯合別嘌醇常規量的不良反應例數少、肝損害程度輕。所以清血湯聯合別嘌醇100 mg可以取代清血湯聯合別嘌醇150 mg治療腎性高尿酸血癥，既減少別嘌醇用量及不良反應，又達到降尿酸、保腎臟的作用。

清血湯是由國醫大師張大寧治療慢性腎衰的方劑演變而來，體現了張教授提出的補腎活血、降逆排毒法［10］。CKD 3期時腎功能中度受損，當繼發高尿酸血癥時臨床多見面色晦暗，乏力腰酸，納呆惡心，舌有瘀斑等脾腎氣虛、瘀濁內蘊證。有學者對中醫藥治療高尿酸血癥的用藥規律進行分析發現，經常使用的136味中藥以利水滲濕、清熱、活血化瘀、祛風濕、補氣為主［11］。清血湯用大劑量生黃芪健脾補腎，丹參活血化瘀，茵陳失笑散活血清熱祛濕，大黃化瘀通腑降濁，白花蛇舌草和敗醬草清利濕熱，所以有降UA作用。尿酸可通過多種途徑造成腎臟損傷，升高的UA可導致腎小球入球小動脈硬化、加重腎組織缺血、激活腎素—血管緊張素系統、誘導腎組織炎癥反應，加速腎臟衰竭［12］，是急慢性腎功能衰竭不良預后的強有力預測因素［13］。一些具有健脾清熱利濕作用的中藥，如清熱排毒膠囊［14］、加味茵陳五苓散［15］等能通過降低高尿酸血癥大鼠的黃嘌呤氧化酶活性降低血尿酸水平，而清血湯的作用機制有待進一步研究。

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Observation on clinical efficacy of Qingxuetang combined with allopurinol treating renal hyperuricemia

JIAO Jian，CHE Shu-qiang，ZHAO Ya，WANG Ying，FAN Jun，MA Li
（Tianjin Academy of Traditional Chinese Medical Affiliated Hospital，Tianjin 300120，China）

［Objective］Curative effect of Qingxuetang combined with different dose of allopurinol in treating renal hyperuricemia.Try to reduce the dose of allopurinol on the basis of traditional Chinese medicine for reducing allopurinol's adverse reactions.［Methods］Ninty patients were randomly divided into three groups，with 30 cases in each group.On basis of routine treatment and Qingxuetang treatment，each group was separately given 150 mg allopurinol，100 mg allopurinol，50 mg allopurinol.We observe the chang of Scr、BUN、GFR、UA and symptom score at 0、2、4、8 week.［Results］The total curative effect of three groups were no statistically significant difference（P＞0.05）.Scr，BUN，GFR and symptom score in each group was no statistically significant difference（P＞0.05）.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was no statistically significant difference as allopurinol 150 mg（P＞0.05）.Qingxuetang combined with allopurinol 50 mg reducing UA was less than with allopurinol 150 mg（P＜0.05）.The cases of Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg having adverse reactions were less than with allopurinol 150 mg，and degree of adverse reaction was lighter than with allopurinol 150 mg. ［Conclusion］The three groups were no statistically significant differences in improvement of renal function and clinical symptoms in renal hyperuricemia.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg can replace Qingxuetang combined with allopurinol 150 mg.Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was better effective and security than with allopurinol 150 mg.

renal hyperuricemia；Qingxuetang；allopurinol.

R692.6

A

1673-9043（2015）03-0140-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.04

天津市中醫藥管理局課題（13030）。

焦劍（1969-），女，副主任醫師，師承博士生，主要研究方向為中醫腎病及相關疾病的臨床與科研，全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作。

（2015-03-01）