低分子肝素聯合滋腎育胎丸治療抗心磷脂抗體陽性復發性流產的療效觀察

梁榮麗等

【摘要】目的探討低分子肝素聯合滋腎育胎丸治療因抗心磷脂抗體所致復發性流產的療效。方法將126例因抗心磷脂抗體所致復發性流產患者分為兩組，對照組（63例）采用傳統的阿司匹林聯合強的松治療，觀察組（63例）采用新型抗凝藥物低分子肝素聯合滋腎育胎丸治療，比較兩組治療前后抗體清除率和妊娠結局。結果觀察組的活產率和抗體清除率分別為87.3%（55/63）和79.4%（50/63），明顯高于對照組的60.3%（38/63）和36.5%（23/63），差異有統計學意義（P<0.05）。結論低分子肝素聯合滋腎育胎丸治療能有效改善抗心磷脂抗體習慣性流產患者的妊娠結局，且抗體清除效果顯著。

【關鍵詞】復發性流產；低分子肝素；阿司匹林；抗心磷脂抗體；強的松

中圖分類號：R714.21 文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.021

【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy of low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill in the treatment of recurrent spontaneous abortion（RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA）.Methods126 cases of recurrent spontaneous abortion （RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA） were divided into control group and observation group with 63 cases in each group.The control group were given aspirin combined with prednisone，while the observation group were treated with low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill.Then，antibody clearance rate and pregnancy outcome before and after treatment were compared in the two groups.Results Live birth rate and antibody clearance rate of the observation group was 87.3% （55/63） and 79.4% （50/63） respectively，and those of the control group was 60.3%（38/63） and 36.5%（23/63） respectively，which showed that live birth rate and antibody clearance rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，so difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionLow molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill can effectively improve pregnancy outcome of the patients with RSA caused by positive ACA，and the effect of antibody clearance is remarkable.

【Key words】RSA；low molecular weight heparin；aspirin；anticardiolipin antibody；prednisone

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續2次或2次以上反復發生的流產，其病因復雜，現代免疫學研究發現RSA患者血清中可檢測到抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA），且ACA與流產的關系最為密切[1]。傳統的免疫治療方法為阿司匹林聯合強的松治療，本研究的目的是比較低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）聯合滋腎育胎丸與傳統的阿司匹林聯合強的松治療ACA導致RSA的孕婦的臨床療效，為臨床提供參考。

1資料與方法1.1一般資料收集2012年8月至2014年1月來我院診治的連續2次或2次以上反復自然流產者126例，隨機為兩組，觀察組（低分子肝素聯合滋腎育胎丸組）63例，對照組（阿司匹林聯合強的松組）63例。兩組患者經檢查ACA陽性，并經我院中醫師辨證符合腎虛型或脾虛型。排除染色體異常、生殖道感染、內分泌異常、生殖器畸形、靜脈或動脈栓塞史等引起流產的其他因素。兩組患者在年齡、孕產史、病情等方面均有可比性（P>0.05）。

1.2治療方法兩組患者從確診妊娠開始用藥。對照組患者給予阿司匹林50 mg口服，每日1次；強的松10 mg口服，每日1次，30 天為一個療程。觀察組患者采用皮下注射低分子肝素5000 IU，1 次/d，同時輔以每天飯前用白開水或淡鹽水送服滋腎育胎丸3次，每次5 g，30 d為一個療程，期間忌食蘿卜、薏米和綠豆芽，禁性生活，避免過度勞累和劇烈活動。每月復查一次ACA，轉陰則停藥，若再出現陽性則重新用藥，持續至妊娠34周。治療期間每兩周復查一次D二聚體、血常規，檢查血小板計數，觀察治療過程中是否有牙齦出血等不良反應。endprint

1.3評估指標主要觀察兩組孕婦妊娠結局、抗體清除率。妊娠結局包括足月產、早產、流產及活產率，ACAIgG/IgM采用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA）檢測。

1.4統計學方法統計學分析用SPSS 13.0軟件，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果2.1兩組孕婦妊娠結局及抗體清除結果比較觀察組37周足月分娩39例，27～36周早產并活嬰16例，對照組足月分娩26例，早產并活嬰12例，觀察組的活產率（87.3%）顯著高于對照組的活產率（603%），觀察組的抗體清除率（79.4%）也顯著高于對照組的抗體清除率（36.5%），兩者差異有統計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2不良反應所有病例均未發生嚴重副反應。觀察組出現牙齦出血、輕微皮膚瘙癢或皮疹、胃腸道反應、注射部位局部出現瘀斑、血小板減少等癥狀共12例，對照組出現庫欣（Cushing）體型、牙齦出血、胃腸道反應、肢體上瘀斑等癥狀共17例。兩組差異無統計學意義（χ2=1.1198，P=0.2900）。見表2。兩組患者經過暫停用藥或調整用藥劑量后都得到改善，并能繼續用藥治療。

3討論3.1ACA導致RSA的機制ACA可能通過以下機制導致復發性流產[2～4]：（1）引起高凝和血栓：ACA通過結合血管內皮磷脂，減少花生四烯酸的釋放及血小板聚集抑制劑前列腺素的產生，同時與抗凝物質β2糖蛋白1（β2GP1）結合抑制β2GP1的抗凝血活性，并釋放出血栓素A2（TXA2），收縮血管，最后導致高凝狀態、血小板聚集、血栓形成，引發胚胎和胎兒缺氧、缺血、死亡。（2） 引起病變和炎癥：ACA引起蛻膜血管病變及蛻膜損害；同時ACA患者存在補體過度激活，從而使機體抗感染能力下降，使機體發生劇烈的炎癥反應或造成組織損傷，引起病理過程。ACA可抑制滋養細胞發育和功能，使胎兒營養供應不足，發育受限。

3.2LMWH治療RSA的機制LMWH治療復發性流產的可能機制[5]：（1）抗凝作用：主要通過抑制凝血酶Ⅱa（FⅡa）及凝血因子Xa（FXa）的活性發揮抗凝作用；（2）抗炎作用：LMWH在鼠結腸炎模型中證實可通過抑制IL8發揮抗炎作用；（3）抑制補體活性；（4）對滋養細胞發育能力及侵襲力的影響：肝素能夠與β2GP1在內的諸多蛋白結合，干擾ACA與β2GP1及磷脂之間的相互作用，促進滋養細胞增殖，有助于胎盤循環。

3.3滋腎育胎丸治療RSA的機理ACA導致的復發性流產屬于中醫學“滑胎”、“胎漏”、“胎動不安”范疇，多數學者認為腎氣虛弱、系胎無力、封藏失職、固攝無權是其病機關鍵[6]。針對流產的主要病機，中醫名家羅元愷研制了滋腎育胎丸，其主要成分由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉、巴戟天、白術、續斷、黨參、杜仲、枸杞子、鹿角霜等組成，具有補氣健脾、益腎活血、養血固胎之功效，方中的菟絲子、桑寄生、巴戟天、杜仲具有補肝腎、固精安胎，熟地、枸杞子、首烏、阿膠補血養胎，鹿角霜收斂止血又兼少許化瘀作用，艾葉溫經止血散瘀，促進體內離經血消散，新血生成養胎之功效。現代藥理研究表明滋腎育胎丸具有抑制不規則宮縮，降低不自主宮縮的頻率和強度，改善胎盤灌注及子宮動脈血流，從而改善子宮缺血缺氧狀態；降調血栓素B2（TXB2）、升調6酮前列腺素F1α（6KetoPGF1α），改善胎盤血供，抑制血栓形成，改善子宮高凝狀態和血栓前狀態；降低血液黏度，延長凝血時間，改善全身血液高黏高凝狀態等功能。復旦大學張曉金等也證明了黨參、生白術、桑寄生等組成的補腎方在胎盤發育早期滋養葉細胞和內皮細胞的發育、增殖、浸潤和分化之間的協調機制中起重要作用，增加胎盤灌流量，調節血流，改善組織缺血、缺氧狀況，改善胎盤功能，促進胎兒發育[7]。

3.4兩組治療效果比較低分子肝素聯合滋腎育胎丸組的活產率（87.3%）、抗體清除率（79.4%）均高于傳統用藥阿司匹林和強的松組的60.3%和365%，經比較差異有統計學意義（P<0.01）。其原因是阿司匹林在治療習慣性流產上，雖然可以阻止血栓形成，抑制血小板活性，但并不能有效抑制ACA，而且ACA形成原因復雜，并非只由血栓造成的，相關的妊娠合并癥可能主要是由自身免疫炎癥引起。強的松雖然在一定程度上能抑制免疫反應，抑制抗體產生，但強的松作為激素類藥物可導致Cushing體型、妊娠糖尿病、高血壓、骨質疏松、機體抵抗力降低、生殖道感染、子癇或先兆子癇、胎膜早破等并發癥。本研究中服用強的松也出現5例Cushing體型，而且強的松可通過胎盤，其安全性有待進一步研究，且臨床上患者對服用激素類藥物有抗拒感，依從性低。低分子肝素是新型的抗凝藥物，具有抗凝和抑制血栓形成作用，與阿司匹林和強的松比較，還有抗炎和免疫調節，抑制抗體形成的功能，且LMWH不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中，安全性好，目前尚未有LMWH引起胎兒畸形的報道[5]。在西醫保胎治療的同時，人們也越來越關注中藥保胎的療效，滋腎育胎丸從整體和辨證出發，方中桑寄生富含槲皮素，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成及抗炎的作用，與LMWH起共同作用；黨參、首烏、人參、枸杞中的氨基酸和多糖成分則提高機體免疫力，從而消除并抑制抗心磷脂抗體的產生，續斷、杜仲、白術能顯著抑制子宮收縮，菟絲子含有的總黃酮發揮類似孕激素作用，能促進黃體及胎盤的發育，從而達到全面調節，保胎安胎效果，且中藥安全可靠。相對于阿司匹林和強的松，低分子肝素聯合滋腎育胎丸可從不同作用機制發揮共同作用，從而提高了妊娠成功率，改善了患者的妊娠結局，療效顯著，無明顯副作用，值得臨床推廣應用。參考文獻[1] Lin QD，Qiu LH.Pathogenesis，diagnosis，and treatment of recurrent spontaneous abortion with immune type[J].Frontiers of Medicine in China，2010，4（3）：275279.

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[7] 張曉金，歸綏琪，張劍峰，等.補腎益氣法對流產大鼠胎盤形態學的影響[J].上海醫學，2007，30（6）：453455.endprint