左旋多巴與諾貝爾獎

馬亞平

左旋多巴治療帕金森病已有30多年的歷史，至今仍是治療帕金森病最有效的藥物。確實，左旋多巴不但能改善運動遲緩，緩解主要癥狀，而且能延長帕金森病患者的壽命。而在左旋多巴的研制過程中，催生了前后兩位獲得諾貝爾獎的科學家，更是為該藥增添了一些傳奇色彩。

在該藥的研制過程中，前后兩位科學家獲得諾貝爾獎，這在制藥史上是絕無僅有的。

最早是瑞典科學家阿爾維德·卡爾森，他早于20世紀50年代進行的領導性研究發現，多巴胺是大腦中一種重要的神經遞質。他的研究幫助了對帕金森病的了解，此類疾病患者由于在大腦的一定部位缺少多巴胺而無法控制身體行動。了解了該疾病的機理后，一種名為左旋多巴的藥物也隨之被開發出來。為此，卡爾森獲得了2000年諾貝爾生理醫學獎。

其實，早在20世紀上半葉，羅氏公司的年輕化學家M.Guggenheim從10 公斤未成熟的溫莎豆中提取到了左旋多巴，但沒有發現它的作用。1966年，Birkmayer教授從羅氏公司得到了脫羧酶抑制劑芐絲肼，以治療高血壓和焦慮患者。有教授向他建議將左旋多巴和芐絲肼結合起來再次進行帕金森病臨床試驗，以鑒別左旋多巴的療效是多巴胺的作用還是安慰劑效應。幾個月后Birkmayer報告，這個混合物正如預期的那樣不是無效，而是比左旋多巴單獨使用更為有效。1967年臨床研究報告顯示，在口服左旋多巴后，帕金森病患者運動障礙獲得戲劇性的改善。這個結果宣告了左旋多巴時代的到來，開始正式應用于臨床。同時，左旋多巴與脫羧酶抑制劑聯合治療帕金森病的研究仍在繼續進行。最后終于解決了下述困難問題，如左旋多巴和芐絲肼的配伍比例、劑量的逐步增加、劑量的間隔、最佳合適的劑量、遠期療效等。1973年7月，左旋多巴和芐絲肼復合片即美多巴正式在瑞士首次上市。

在過去30年中，抗帕金森病藥物不斷出現，但左旋多巴仍是治療帕金森病的首選，所有患者都離不開左旋多巴的治療，且耐受性好。實踐證明，左旋多巴應用于臨床后，帕金森病患者的平均壽命比以往延長了5～10年。盡管在左旋多巴使用3～5年后出現運動波動現象，但迄今為止沒有明確的證據證明，左旋多巴能加快多巴胺能神經元的變性。最新的研究認為，運動并發癥的發生主要與2個因素有關：1.帕金森病本身的進展;2.由于左旋多巴半衰期短，多巴胺受體受到脈沖性刺激。通過口服長效的復合左旋多巴制劑對多巴胺受體進行持續穩定的刺激，可以減少運動并發癥的發生及降低并發癥的程度。

最初研究美多巴的時候，左旋多巴是從香草精和馬尿酸中生產多巴的消旋酸混合物合成的。20世紀60年代初，美國化學家威廉·諾爾斯（W. S Knowles ）進行探索，在測試不同構型的對映體磷酸化的過程中，諾爾斯和他的同伴成功生產出一種催化劑，這種催化劑能在氫化反應結束時生產出幾乎100%純度的左旋多巴，這種化學反應被稱為不對稱氫化反應或鏡像催化。該酶的發現使工業化生產左旋多巴成為可能。可溶性氫化催化反應是一個催化過程的新領域，這種氫化反應目前已廣泛用于藥物產業的工業合成中，包括抗生素、抗感染藥物及心臟病藥物。考慮到這項工作對人類的貢獻，2001年瑞典皇家科學院向威廉·諾爾斯頒發了諾貝爾化學獎。