止痛藥：從上癮到不上癮

李月

疼痛其實在有些方面對人類有益，因為疼痛警告人們，身體某個地方出毛病了，需要檢查和醫治。如果沒有疼痛，人們往往會耽誤治病。疼痛還可以作為人的一種感覺甚至類似于苦難的情緒體驗而有益于人。但是，絕大多數人可不這么認為，而是一有疼痛就如臨大敵，非要服用止痛藥把疼痛消滅不可，于是，世上有了許許多多的止痛藥，也因此有了許多依賴止痛藥而生活的人。他們對止痛藥上癮，已經離不開止痛藥了。

止痛藥的類別

并非所有的止痛藥都有成癮性，或者即便止痛藥有成癮性，也有程度的差異，因此首先要知道止痛藥的種類，以了解哪些藥有成癮性或成癮性小。

第一類用于一般常見疼痛的止痛藥是非甾體類抗炎藥。這類藥包括：阿司匹林、布洛芬、消炎痛、撲熱息痛、保泰松、羅非昔布、塞來昔布等。它們的止痛作用比較弱，沒有成癮性，使用廣泛，療效確切，可用于感冒引起的肌肉酸痛、疲勞性頭疼、神經痛等。

第二類止痛藥是中樞性止痛藥，屬于二類精神藥品，以曲馬多為代表，是人工合成的中樞性止痛藥。曲馬多的止痛作用比一般的解熱止痛藥要強，止痛效果是嗎啡的1/10，主要用于中等程度的各種急性疼痛及手術后疼痛等。曲馬多也是處方藥，在2004年被國家列為精神藥品。長期使用中樞性止痛藥會造成依賴甚至成癮。

第三類是麻醉性止痛藥，以可待因、嗎啡、杜冷丁等阿片類藥為代表，包括弱阿片類和強阿片類。這類藥止痛作用很強，長期使用會成癮，主要用于晚期癌癥病人。弱阿片類止痛藥以可待因為代表，可引起呼吸抑制，還有右旋丙氧酚、羥考酮和強痛定等。強阿片類藥以嗎啡為代表，常用的有口服嗎啡普通片和控釋片，其他強阿片類藥還有丁丙諾菲、芬太尼、美散痛和杜冷丁等。

第四類是解痙止痛藥，主要用于治療胃腸和其他平滑肌的痙攣性疼痛，比如胃腸、膽道、泌尿道的絞痛，代表性藥物有阿托品、普魯本辛、癲茄片、山莨菪堿等。這類以阿托品為代表的藥物一般沒有成癮性，但是它們除了有解痙止痛的作用外，還具有散大瞳孔使眼內壓升高的作用，如果患者患有青光眼，阿托品可導致急性青光眼發作，不僅加重原有病情，甚至還可造成失明。

第五類是抗焦慮類止痛藥，代表性藥物為安定。頭痛病人常伴有焦慮、緊張、不安，緊張性頭痛病人由于面部肌肉緊張、收縮使頭痛更加嚴重，因此抗焦慮藥物可以使情緒穩定、肌肉放松，因而也用于頭痛的治療。這類藥也有成癮性。

從上述五類止痛藥來看，第一類和第四類無成癮性或成癮性小，其他三類均有成癮性。

止痛藥的成癮性有多大？

止痛藥成癮屬于藥物成癮中的一類。世界衛生組織對藥物成癮的定義是，在生理以及行為上不同程度地將使用精神活性藥物（麻醉藥物）作為日常首要之事，其特點是渴求獲得及使用這些藥物，并有長期尋求這些藥物的行為。如果有下列6種現象中的3種以上者，就可以診斷為藥物成癮。

1.對某種藥物的強烈渴求或難以抑制的精神需求;2.難以控制對該類藥物的使用行為;3.當終止使用或減量使用該類藥物時，使用者會出現典型的戒斷性癥狀，于是再次使用相同或類似的藥物以期緩解或避免出現戒斷性癥狀;4.出現耐藥性表現，例如需要增加麻醉藥物劑量以便達到原來使用較低劑量時獲得的效果;5.由于迷戀于該類藥物，病人越來越對其他社會上的娛樂性活動不感興趣，而把更多的時間用于尋求及使用該類藥物上或需要更長時間從藥物作用中恢復過來;6.盡管已經表現出藥物過量的毒性反應，例如出現精神抑郁或功能障礙，病人也確實知道這些有害的結果的性質及程度，但還是持續地使用該藥。

人們對止痛藥的成癮也要根據這些標準來判斷。一項調查顯示，止痛藥的成癮主要來自處方藥，因為91.6%的成癮者的藥物來自醫生處方。其中，抗焦慮類止痛藥的成癮性較大。國內的一項調查發現，抗焦慮藥物的使用率為6.18%，其中1/4的使用者成癮，使用的藥物以安定為主，占66.36%。

中國有多少人對止痛藥成癮目前還沒有準確的調查和統計，可能香港的情況比較嚴重一些。香港有一項統計表明，4%的香港人對安定類止痛藥成癮。然而，止痛藥成癮是一個世界性問題。

發表于2013年8月29日的英國《柳葉刀》雜志的一項首次對全球止痛藥成癮的調查表明，對一些流行止痛藥如維柯丁、奧施康定和可待因等上癮而導致死亡的人數多于吸毒致死的人。

但是，非處方類止痛藥也會讓人成癮。英國政府藥物監督機構藥品和保健品管理局早在幾年前就提醒公眾，人們平時隨處可在街上買到的止痛藥吃上3天就可能上癮。這類止痛藥丸都含有從鴉片中提取的可待因，而且不用醫生開處方就可以買到，一般用于緩解頭痛、背痛和經痛。

因此英國數以萬計的人已對這類藥物產生依賴，很多人都是無意中產生的，女性尤其容易產生依賴。研究人員認為，這是一種對止痛藥的隱性上癮。由于擔心上癮蔓延，英國藥品和保健品管理局已發布指令，從2010年起所有止痛藥的包裝上都必須醒目地標示“可能引致上癮，僅可服用三天”。

杰克遜之死與止痛藥

為了防止止痛藥的成癮性，醫生都會指導患者服藥，而且也提供了一些服藥經驗。例如，先用不容易成癮的止痛藥。一般首先使用非阿片類藥物，如果用足所用藥物劑量仍不能達到止痛效果，可加用弱阿片類藥物，如果二者合用后仍不能止痛，則可以使用強阿片類藥物。

此外，可以聯合用藥，對中、重度疼痛，最好使用兩種以上止痛藥物，這樣可以減少藥物的用量及并發癥，增強止痛效果;還可以交替用藥，因為長時間反復使用同一種止痛藥物不僅會導致耐藥性，也會成癮，所以要交替用藥。同時，用藥劑量要在確保安全的前提下由小到大，直到能對病人止痛為止。

盡管有這些使用止痛藥的方式，但是，止痛藥的耐藥性和成癮性還是在與日俱增。一些人甚至死于止痛藥的聯合用藥。例如，美國著名歌星邁克爾·杰克遜就是因為止痛藥和鎮靜劑上癮并大量服用而死亡。

根據警方的調查，杰克遜的私人醫生穆雷為杰克遜治療失眠癥大約有6周時間，他每天晚上為杰克遜靜脈注射50毫克鎮靜劑異丙酚。穆雷也曾擔心杰克遜對藥物成癮，所以曾設法讓其戒掉異丙酚，穆雷隨后將每天的異丙酚劑量減少到25毫克，并混合其他兩種鎮靜劑氯羥安定和咪唑安定使用。2009年6月23日，也就是杰克遜去世前兩天，穆雷為杰克遜只使用了氯羥安定和咪唑安定，停掉了異丙酚。

25日凌晨，穆雷試圖為飽受失眠之苦的杰克遜停用異丙酚。凌晨1點30分，他為杰克遜服用了普通安定片，但沒有效果;凌晨2點，他為杰克遜注射了氯羥安定;到了3點，杰克遜仍未入睡，于是穆雷為他注射了咪唑安定。在接下來的幾個小時里，穆雷為杰克遜使用了其他藥物。到了25日上午10時40分，在杰克遜的一再要求下，穆雷為杰克遜注射了25毫克異丙酚。之后，穆雷發現藥物發生作用后就離開了杰克遜的房間，然后給他在休斯敦的診所和家人打了電話。當他返回杰克遜房間時，發現杰克遜沒有了呼吸，便立即為杰克遜實施人工呼吸，杰克遜的一名隨從立即撥打了911報警電話。杰克遜隨后被送往加州大學洛杉磯分校醫療中心搶救，不久宣告不治。

表面上看，杰克遜是因為過量使用鎮靜劑而死亡，而且他也經常服用佳樂定、左洛復等鎮靜劑，但是，這種對藥物的成癮和依賴始于他年輕的時候。杰克遜年輕時曾因拍廣告遭遇意外，頭部燒傷，此后他長期使用鴉片類止痛藥，逐漸成癮。杰克遜3個孩子的保姆格蕾絲稱，杰克遜每天服用七八種不同的“鎮痛雞尾酒”混合藥物，其中包括3種麻醉性止痛藥，格蕾絲不得不多次幫他洗胃。同時，杰克遜對藥力很強的止痛藥奧施康定也產生了依賴。

異丙酚是一種強力鎮靜劑，必須由專業麻醉師管理使用，而穆雷并不具備用藥資格，即使他聲稱是為了幫助杰克遜睡眠而使用異丙酚，仍然難逃過失殺人的犯罪指控。所以，一般人對于止痛藥和鎮靜劑的依賴和成癮是難以克服的。

研發不成癮的止痛藥

那么，能否研發既能止痛又不成癮的止痛藥呢？現在，一個好消息傳來，未來人們可能通過不同的神經信號通道止痛，從而不會對止痛藥產生上癮和耐受。

美國圣路易斯大學藥理學和生理學教授達尼埃拉·薩爾韋米尼等人在2014年11月19日的英國醫學雜志《腦》季刊發表一篇論文稱，選擇性地激活內源性腺苷A3受體（A3AR）可持續地緩解疼痛。利用腺苷的強效止痛作用，可以為慢性疼痛的有效療法提供一種實用的選擇。現在，薩爾韋米尼等人更是進一步證明，腺苷A3受體通路如果能激活，則可以有效緩解幾種類型的疼痛。

腺苷A3受體激動劑有幾種，如MRS5698和CF101等，而薩爾韋米尼等人證明，用高度選擇性的小分子量腺苷A3受體激動劑MRS5698激活腺苷A3受體，可激活一種疼痛減輕通路，從而阻止或逆轉因神經損傷造成的疼痛。因此，開發腺苷A3受體激動劑作為治療慢性疼痛的藥物是有可能的。

研究人員對于腺苷A3受體激動劑的認識和使用由來已久，以前作為抗炎和抗癌藥，腺苷A3受體激動劑已經進入臨床試驗，并表現出良好的安全性。例如，另一種腺苷A3受體激動劑CF101經過一項為期12周、安慰劑對照的治療類風濕關節炎的臨床試驗，有79名受試者被分成兩組（服藥組和安慰劑組）參與，結果顯示，服用CF101組在自身免疫、炎癥和疼痛方面都有明顯的降低，說明腺苷A3受體激動劑的確有止痛效果。

薩爾韋米尼等人的研究結果還表明，腺苷A3受體激動劑作為藥物有兩種優勢：一是能對幾種類型的疼痛止痛，二是不會像阿片類藥物那樣引發鎮痛劑耐受和上癮。因此，腺苷A3受體激動劑有可能成為一種新的無成癮性的止痛藥。不過，目前的研究只是證明腺苷A3受體激動劑對嚙齒類動物的慢性神經疼痛有止痛作用，還需要對人進行試驗才能證明是否也有同樣的效果。

另一方面，薩爾韋米尼等人稱，腺苷A3受體激動劑能有效緩解幾種類型的疼痛，但是，這也需要對人進行試驗才能確定。疼痛的生理和病理學研究也發現，疼痛有不同的神經纖維和神經遞質傳導，例如軀體和體表的痛覺介質有P物質，內臟疼痛的痛覺介質有緩激肽（BK）、五羥色胺（5-HT）和速激肽（NK）等。因此，即便腺苷A3受體激動劑能有效緩解疼痛并且能讓人不上癮，也可能只是對某種或一些疼痛能起到這樣的作用，要指望其對所有的疼痛起到止痛作用，可能也不現實。

盡管如此，當服用某種止痛藥而不上癮時，也是一種革命性的突破。

【責任編輯】張田勘