基因組就是一本歷史書

袁越

一個物種的基因組就是一本歷史書，描繪了這個物種的整個進化過程。

最近這10年，生物學進步最快的領域就是基因組學。隨著DNA測序技術變得越來越便宜，基因序列的分析手段越來越先進，很多此前完全無解的問題終于看到了曙光。

舉例來說，人類的祖先是從什么時候開始飲酒的？這可不是一個醉鬼提出來的傻問題，而是一個很有價值的好問題，原因在于酒精（乙醇）是一種毒藥，會導致肝病、癌癥、心臟病，甚至精神性疾病，害處遠大于好處。既然這樣，人類居然還要進化出飲酒的習慣，可見這個問題不簡單，背后肯定有一個大家想不到的原因。

有人曾經(jīng)提出過一個假說，認為人類是在9000年前才開始飲酒的，那時人類剛剛發(fā)明出農業(yè)，第一次有了多余的糧食需要儲存。糧食放久了容易變質發(fā)酵，發(fā)酵的產(chǎn)物之一就是乙醇。如果人類不能飲酒的話，變質的糧食就沒法吃了。

這個假說基于一個事實，那就是絕大部分高等生物是不能直接利用乙醇的，必須先將其分解掉。如果我們的祖先體內沒有能夠分解乙醇的酶的話，一旦糧食變質就只能扔掉，太浪費了。幸好人類進化出了乙醇脫氫酶（ADH4），可以把乙醇變?yōu)橐胰＿@是乙醇分解的第一步，有了它，人就可以利用變質的糧食，在進化上占據(jù)先機。

大部分靈長類動物體內都有ADH4，但這是一組酶的統(tǒng)稱，可以催化很多不同類型的反應，乙醇脫氫反應只是其中的一種。美國佛羅里達州圣塔菲學院（Santa Fe College）的生物遺傳學家馬修·卡里根（Matthew Carrigan）博士決定研究一下這組酶的進化過程，他和同事們收集了28種哺乳動物（其中包括17種不同的靈長類動物）的ADH4基因序列，然后將這些DNA序列輸入電腦，通過一套復雜的算法構建出了這個基因在過去7000萬年時間里的進化過程。換句話說，科學家們推算出了ADH4基因在過去7000萬年里每一時刻的基因序列都是什么樣子的。

光有基因序列還不夠，還要看基因產(chǎn)物（也就是酶）的催化能力。現(xiàn)有的動物還好說，只要抓來一只，從組織中提取出ADH4酶就行了。但是已經(jīng)滅絕的古代動物怎么辦呢？它們的身體早已腐爛，只剩下化石，沒法做研究了。

卡里根想出了一個巧妙的辦法，解決了這個問題。他和同事們將電腦推算出來的各個階段的ADH4基因序列通過轉基因的方式轉入細菌，讓細菌代替動物，生產(chǎn)出相應的蛋白質（酶），這樣就可以研究那些早已滅絕的動物體內的ADH4了。

卡里根博士將實驗結果寫成論文，發(fā)表在2014年12月1日出版的《美國國家科學院院報》（PNAS）上。研究表明，ADH4大約在1000萬年前發(fā)生了一個單點突變，也就是DNA序列中的一個字母發(fā)生了變化，這個變化大大提高了ADH4分解乙醇的能力，終于讓人類的祖先獲得了飲酒的本領。

這個ADH4基因變異的時間節(jié)點非常關鍵。古人類學家普遍認為，人類的祖先大約在1000萬年前從樹上下來，開始在地面上討生活。樹上的果實掉到地上，其中的糖分很容易通過發(fā)酵變成乙醇。于是，科學家們得出結論說，人類祖先之所以進化出消化分解乙醇的能力，就是為了能夠利用這些掉在地上的腐爛水果。

再舉個類似的例子。眾所周知，在現(xiàn)代醫(yī)學出現(xiàn)之前，人類最主要的死因是傳染病，微生物（尤其是病菌）是人類最兇惡的敵人。我們的祖先能否健康地活到成年，很大程度上取決于他/她能否扛得住病菌的侵襲。

俗話說，兵馬未動，糧草先行。古代戰(zhàn)爭比的往往不是士兵的戰(zhàn)斗力，而是糧草供應的好壞。同理，人體對抗病菌的一個有效手段就是保護糧食，通過這個辦法把病菌餓死。不過，這里所說的糧食不是葡萄糖或者蛋白質，而是鐵元素。

鐵是生命必須的微量元素，沒有鐵，很多生理過程都沒辦法進行。人身體里的鐵元素大都藏在細胞里，病菌是吃不到的。但是來自食物的鐵離子需要通過血液循環(huán)系統(tǒng)運送到人體組織當中去，病菌便找到了可乘之機。這就好比評書中常見的截糧車橋段，這是病菌們獲得鐵元素的唯一的機會。

科學家們早就知道，人體內負責運輸鐵離子的“運糧車”名叫轉鐵蛋白（Transferrin），這種蛋白質在pH中性的環(huán)境下能夠將鐵離子牢牢地抓住，就好像糧食被裝在袋子里一樣。一旦到達指定地點，轉鐵蛋白就會在細胞表面受體的作用下被吞進細胞內，此時鐵離子周圍環(huán)境的pH值迅速降低，鐵離子和轉鐵蛋白之間凝聚力驟然下降，于是鐵離子被釋放出來，進入細胞，就好像糧袋被扎破了一樣。

由于轉鐵蛋白的保護作用，使得血液中的鐵離子很難被病菌吃到。經(jīng)過多年的進化，病菌們終于找到了破解之法。研究發(fā)現(xiàn)，一些常見病菌，比如導致腦膜炎、淋病和敗血癥的病菌進入人體后，便會迅速合成一種“轉鐵蛋白結合蛋白”（Transferrin Binding Protein，以下簡稱TbpA）。顧名思義，這種蛋白質可以和轉鐵蛋白發(fā)生特異性結合，然后從對方那里把鐵離子搶過來。一旦進化出了這種蛋白質，病菌就會迅速繁殖，直到把宿主殺死為止。

那么，人為什么直到現(xiàn)在還活著呢？這是因為我們的祖先想出了對策，那就是改變自身轉鐵蛋白的三維結構，使之不那么容易地被對方抓住。病菌抓不住轉鐵蛋白，吃不到足夠的鐵，就會被餓死。

當然了，病菌和人體都沒有那么聰明，上述過程全都是被動地發(fā)生的，也就是說，一方首先發(fā)生隨機突變，其中最好的突變體活了下來，把對手逼到絕境，后者再通過隨機突變，從中選出應對之法。

這個過程科學家們早在40年前就知道了，但因為基因突變不可能被化石保留下來，雙方之間每一次較量的細節(jié)都丟失了，完全不可考。但是，正像前一個故事那樣，隨著DNA序列分析技術的提高，科學家們終于找到了破解之法。美國猶他大學人類遺傳學系教授尼爾斯·埃爾德（Nels Elde）和同事們利用先進的基因分析法，分析了21種靈長類動物的轉鐵蛋白DNA序列，在電腦上繪出了轉鐵蛋白基因序列的進化樹。之后，研究人員又用類似的方法分析幾十種相應病菌的TbpA基因序列，和前者進行比較，終于搞清了轉鐵蛋白和TbpA這對冤家在過去4000萬年里的對抗史。

埃爾德教授將研究結果寫成論文，發(fā)表在2014年12月12日出版的《科學》（Science）期刊上。這篇論文詳細描述了過去4000萬年里TbpA基因的每一次突變，以及轉鐵蛋白的每一次應變。如果應變來得不夠及時，人類就不存在了。

“人體和病菌之間的這場爭奪鐵元素的戰(zhàn)爭很大程度上決定了人類這個物種的興亡。”這篇論文的第一作者，埃爾德實驗室的博士生馬修·巴博爾（Matthew Barber）對記者說：“我們之所以活到今天，與這場戰(zhàn)爭的勝負有很大的關系。”

這場戰(zhàn)爭還遠未結束。據(jù)統(tǒng)計，如今地球上大約有四分之一的人體內帶有一種突變型轉鐵蛋白，這一突變讓某些常見病菌不那么容易搶走鐵離子，這就相當于增加了這部分人抵抗細菌感染的能力，科學家們把這一現(xiàn)象稱為“營養(yǎng)免疫”（Nutritional Immunity）。營養(yǎng)免疫是目前一個很熱門的研究領域，如果科學家們掌握了其中的秘密，就有可能發(fā)明出一種新的抗感染的方法，幫助人類抵抗病菌的侵襲。

從這兩個案例可以看出，一個物種的基因組就像一本歷史書，把這個物種在進化過程中發(fā)生的所有驚心動魄的歷史事件全都記錄了下來。著名的英國進化生物學家理查德·道金斯（Richard Dawkins）博士曾經(jīng)說過，一個物種的基因組就是它的祖先被世世代代的自然選擇刻畫切削而成的，從理論上講，如果一個知識淵博的動物學家手里有了一套完整的基因組，就應該能夠重建出這個物種祖先的生存環(huán)境。

早晚有一天，歷史學家們可以通過分析基因組，重寫人類歷史。