私人訂制治療癌癥，可行嗎？

2013年8月，安東尼婭被診斷患有晚期胰腺癌，當時她43歲。她說：“第一個醫生告訴我，我只能活6個月。”

“私人訂制”這一特殊的治療癌癥方法是否能提高個體的生存概率，現在還言之尚早，但在這個想法中有很多可取的地方。現在有很多專家團隊正在致力于另一項有些另類的挑戰——在體外建立三維的人類腫瘤復制品——說白了就是克隆癌癥。簡單來講，這個主意就是：培養你的敵人，以便更好地了解它們。

癌細胞的體外培植已有一段時間了，但它并非你想的那樣簡單。有些癌細胞如著名的HeLa細胞株，它可以在體外環境中茁壯成長，而其他大部分癌細胞被困在培養皿中不久后就會死亡。就算它們幸存下來，一堆在培養皿液體中長大的癌細胞和人身體內的腫瘤也大不相同。

固態的腫瘤有點像一個器官：“它們有不同類型的細胞混合生長在三維結構中，有專門的血液供應。倫敦巴茨癌癥研究所的鮑克威爾說：癌細胞在培養皿中的二維空間里的行為表現，和其在機體中真實發生的行為，是沒什么太大關系的。”

鮑克威爾的團隊以及世界上其他研究組都在嘗試利用組織工程學在體外建立逼真的腫瘤，但這種方法還處在初期階段。這種在體外建立三維腫瘤的實驗方法自從1980年代起就開始應用于藥物測試了。

現在，那家給安東尼婭治療的醫療機構正在直接給癌癥病人提供這項服務。“癌癥是一種特殊的疾病，而且很難搞清楚為什么有些藥對某個病人有效，卻對其他人無效;我們需要一個更加理性的方法弄清哪些病人可以試著用某種藥，哪些病人則不能。”該機構負責人莫里斯說。

在培養皿液體中長大的癌細胞和人身體內的腫瘤并不相同。

這點毫無疑義。根據癌癥從何種組織起源以及在顯微鏡下的外形，它們已經被歸納出了幾百種的類型。同時還有更加多的表觀遺傳變異。每個腫瘤都是獨一無二的，并時刻地變化和進化著。

所以，針對某個人的某種癌癥，其治療方法越是量身定做，效果應該也就越好。

個性化的治療已經開始。例如，有些人的腫瘤會產生過多的Her2蛋白，這時患者就會被給予特殊的藥物專門對抗此種類型的腫瘤。基因檢測也越來越多地應用于鑒別那些能影響癌細胞表達的基因變異。然而在該領域飛速發展的同時，僅通過單獨的基因測試來預測藥物是否有效，這只是個性化治療的開始。事實上，有理由質疑這一治療方法永遠沒法達到理想的目標。比如說，單一的細胞測試可能并不能代表整個腫瘤。還有，一個腫瘤里的良性細胞可以在該腫瘤進化的過程中，以及對治療的反應中產生巨大的影響。

最好的方法是建立一個非常接近患者的腫瘤的復制品，讓它繼續在一個類似宿主的環境中保持存活，并有為病人提供同時進行四或五種藥物或聯合用藥試驗的能力，從而看看哪種藥物最有效。

2013年末，安東尼婭接受了化療和放療，目的是為了讓她的腫瘤萎縮到足夠小，直到可以嘗試通過外科方法來把它從胰腺上切除。她哥哥則希望通過另一種方式來治療癌癥，他花錢幫她將腫瘤樣本移植到了一些小鼠身上。當腫瘤生長了一陣后，它被用來“感染”了更多的小鼠。大約5個月后，這些小鼠通過基因測試結果尋找有用的組合藥物，看其中的哪一種可以萎縮腫瘤。

為了保護動物的權益，實驗的小鼠遭受的痛苦已被降到最小，這些腫瘤只是在皮下生長，而非入侵了內臟。這個過程并不便宜。僅僅建立小鼠模型就要花費1500英鎊左右，而且還不能保證首次嘗試就能成功;莫里斯說成功率在70%左右。隨后是每種測試藥物約2500英鎊的費用。就算每個病人最多用4～5種藥物進行試驗，那總共也得11500到14000英鎊。這值得嗎？

實驗的初步研究顯示，小鼠對癌癥藥物的應答能很好地反應出病人身上的情況。65只老鼠被給予與患者相同的二線或三線抗癌藥物。根據一項在去年歐洲醫學腫瘤協會上發表的報告，老鼠和人身上的陽性反應間有87%的相關性。專家推測，當一個病人接受二線或三線藥物后，成功的概率通常在10%～15%。

這一數據也許會讓人眼前一亮，但這只是一項小的研究，且這些小鼠模型并不能真的用來篩選治療方法。其他研究者想看到用該方法進行范圍更廣的測試。

試圖用小鼠模型來預測癌癥患者對治療的反應，在個性化用藥領域中是一項新穎迷人的方法，但現在這還只是實驗階段。來自英國研究癌癥的艾瑪·史密斯說：“這也許能使某些癌癥患者在未來受益，但我們需要更多的研究來確定此種方法是否有幫助、對誰有幫助。與此同時，病人在決定繼續任何試驗性的測試治療之前，都應該和他們的主治醫生好好談談。”

其實，從事這項研究工作的專家簡直是戰戰兢兢。來自美國明尼蘇達州的馬修，在調查小鼠模型是否能幫助患有乳腺癌的女性預測對治療的反應后，回想起了1980年代的事。他說：“曾有一些公司宣稱，它們在試管內培養癌細胞并隨后試用了一大堆不同的藥，并找到針對病人卵巢癌最好的藥物，后來，這些抗癌藥證實沒有任何臨床效果，所以我們應該從中吸取教訓。

雖然如此，馬修仍對于此類為病人特制的小鼠模型的長期前景持樂觀態度。其中一個最重要的應用是拿來研究抗腫瘤藥物，制訂最好的個體治療方法，和建立更多更好的可以與之同時進行比較的治療方案。馬修說：“如果我們能讓這些培養出的腫瘤細胞在經過20周的標準化療后篩選出是哪種藥物在起作用，那么這些藥物在臨床上成功的概率就會大大提高。”

但是，小鼠腫瘤模型遠遠不夠完美。一個生長在免疫缺陷的小鼠皮下的腫瘤和一個生長在健康免疫系統器官里的腫瘤是不一樣的。個性化的治療的最大困難是如何縮短時間。比如晚期癌癥的患者需要在幾周內得到對他們的腫瘤最有效的用藥建議，但大多數等不了6個月。

然而，也許還有一種捷徑能更好地反應出一個腫瘤內惡性和良性細胞之間的相互作用。近幾年，組織學工程師們已經成功地構建了一系列組織和器官的混合體，其中包括膽囊和氣管。現在腫瘤生物學家正在遵循同樣的原理，在體外開始構建人體的腫瘤和人類組織的微縮模型。

在澳大利亞昆士蘭科技大學，研究者先制造了一個高分子聚合物支架，再將正常生長的人體細胞置于支架上培養，同時將癌細胞放在凝膠狀的基質上培養出一個腫瘤細胞“球”。然后將生長在高分子聚合物支架的正常細胞與腫瘤細胞“球”一起移植入小鼠體內。

進程比上述的方法——在小鼠背上種一堆病人的腫瘤細胞要快多了。領導這項工作的丹妮說：“就算最大的腫瘤細胞‘球’，在我們實驗室里生長也僅需兩周，這意味著我們在一個月內就可以在小鼠身上建立起腫瘤模型。”

理論上講，此項方法更能顯示出人體的腫瘤細胞是怎樣對藥物作出反應的。它還可以被用來研究腫瘤細胞的擴散或者轉移。丹妮的團隊已經將被接種正常腹膜細胞和卵巢癌細胞‘球’的支架植入到小鼠身上，用來研究卵巢癌是怎樣擴散到腹膜組織中去的。

另一種方法是徹底摒棄使用動物，讓癌細胞生長在培養皿中。這不僅可以避免將癌細胞轉植給動物那種讓人作嘔的感覺，還會更加有益于尋找個性化腫瘤治療方法。

建立一個非常接近患者的腫瘤的復制品，讓它繼續在一個類似宿主的環境中保持存活，并有為病人提供同時進行四或五種藥物或聯合用藥試驗的能力，從而看看哪種藥物最有效。

實驗室恒溫箱里，直腸癌細胞在微型粉色凝膠中正在生長，用肉眼幾乎無法看見它們。研究人員先培育癌細胞，然后再在支架上將它與健康人體細胞共同培育。雖然這種3D凝膠培養癌細胞并非什么新鮮事，但同時結合健康細胞這點卻很新穎。癌細胞的很多表現和它對藥物的反應都與它和周圍細胞的相互作用有很大關系，支持腫瘤生長的健康細胞開始成為癌癥治療研究的重要課題。

建立3D癌細胞培養的方法能提供更多有用的見解。癌細胞通過此法看起來會長得更好，但有時此法培養的癌細胞甚至對同一種藥物表現出了不同的反應。例如，當專家測試直腸癌細胞對一種叫作西妥昔單抗的藥物的反應時，該藥會攻擊細胞表面的一種蛋白質，他們發現3D培養的癌細胞比標準細胞系產生的細胞含有更多的這種蛋白，然而，它們對藥物的反應卻更加不敏感了。

話題回到安東尼婭，她還沒有直接從此中受益。一系列的術后并發癥讓她很不舒服，以至于不能接受更長遠的藥物治療。雖然從好的一面看，她的腫瘤確實沒有復發的跡象。然而，對她來講，得知小鼠模型顯示出了數種有希望的藥物組合是極大的安慰和希望的源頭。她說：“如果我再次倒下，至少會有一種或幾種可能有用的藥存在，這將意味著我有了反擊的機會。”

盡管3D癌細胞培養的方法能提供更多有用的見解，但此法培養的癌細胞仍無法讓人對其生物特性了解清楚。