基因測序的利弊

白楊

在分子生物醫學迅速發展的今天，基因測序是每個人都避不開的話題，因為人們的健康和疾病診治需要基因測序。正式啟動于1990年并初步完成于2005年的人類基因組計劃曾耗資30億美元，今天，隨著測序技術的發展，對一個人進行全基因組測序只需要1000美元左右，時間只有一周左右。

美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中宣布進行精準醫學計劃后，個人基因組測序更是迎來了大好的發展時機。但是，為什么要進行個人基因組測序以及這種測序有哪些利弊，無論是專業界還是普通公眾都并不完全清楚，最大的原因是，這是一個尚待深入探討的領域。

有利于治療癌癥

基因組測序首先有利于治療癌癥。肺癌不僅是中國，也是世界的第一大癌癥，因為肺癌患者人數最多，而且發病率和死亡率也最高。研究人員對肺癌的研究發現，肺癌可以分成4種類型：吸煙患者的腺癌、吸煙患者的鱗癌、不吸煙患者的腺癌和不吸煙患者的鱗癌。這4種類型的肺癌不僅都有各自的驅動基因（主要致癌基因），也有共同的致癌基因。例如，在不吸煙者的腺癌患者中，表皮生長因子受體基因（EGFR）是一種最常見的驅動基因，而在吸煙患者的腺癌中，KRAS則是最常見的驅動基因。

RAS基因是一大類致癌基因，約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因突變有關。人類有3種RAS基因，即HRAS、KRAS和NRAS，它們分別定位于11、12、1號染色體，RAS基因能編碼蛋白質P21。HRAS、KRAS和NRAS都是致癌基因，而且KRAS不僅與肺癌有關，也與胃腸道癌癥有關。

對于表皮生長因子受體基因導致的肺腺癌患者，易瑞沙是一種很有效的化療藥物，但是，這是一個用患者健康和生命換來的認知。2003年5月，美國食品與藥物管理局（FDA）批準易瑞沙治療非小細胞肺癌。這是最早的靶向治療藥物，當時的醫生并不知道究竟哪些患者對易瑞沙敏感，所以，幾乎所有的晚期非小細胞肺癌患者都在嘗試使用易瑞沙進行治療。但是，只有少數病人獲得明顯療效，絕大多數患者服藥后效果都不太好。

在療效不明的情況下，2005年6月，美國食品與藥物管理局又收回了2年前的批號，不再允許易瑞沙應用于臨床。然而，亞洲國家用易瑞沙治療肺癌的效果出現了奇跡。亞洲不吸煙的女性肺癌患者服用易瑞沙后效果最好，原因是她們體內有非常高的EGFR的敏感突變存在。易瑞沙針對EGFR基因導致的肺癌效果最好。

對于KRAS為驅動基因引發的吸煙者所患的肺腺癌，則是用法尼基轉移酶（FTase）抑制劑及RAS/RAF通路下游效應分子MEK抑制劑最有效。

因此，對于肺癌患者，在治療前進行基因組測序，知道是哪種驅動基因導致的癌癥，就可以有針對性地用藥，如此，不僅可以提高療效，而且會減少副作用和減輕病人的經濟負擔。

有利于遺傳病治療

人的大部分疾病都與基因有關，但并非大部分疾病都與遺傳有關。人類的遺傳病已知的約有5000多種，分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體異常遺傳病。如果進行基因組檢測就不僅有利于找到病因，也有利于治療。

例如，遺傳性耳聾就是一種遺傳性疾病，而且大多數遺傳性耳聾屬于單基因病。中國每年通過新生兒聽力篩查可以發現約3萬聽障新生兒，然而每年實際新增聾兒（0～6歲）超過6萬，超過半數的新生兒不能在新生兒聽力篩查中檢測出是否有問題。原因就在于60%的耳聾與遺傳因素有關，是通過遺傳或者隔代遺傳傳給子女，不論父母中單方或者雙方是耳聾患者還是健康攜帶者，耳聾基因都會遺傳給子女。因為90%的聾兒的父母都是聽力正常者，這也造成了難以早期發現和防治遺傳性耳聾。對于遺傳性耳聾的預防，通過基因測序進行篩查是最有效的手段。

對于耳聾的基因測序，需要簡便快速的測序手段。2009年，生物芯片北京國家工程研究中心研發出全球第一張耳聾基因篩查芯片，為檢測遺傳性耳聾病人打下了基礎。借助這一技術，中國已經對120萬人進行耳聾基因篩查，發現了1569名先天性聾兒、3556名藥物性耳聾敏感兒。由于每名藥物性耳聾敏感兒的家庭中至少有10名母系家族成員屬于藥物性耳聾高危人群，在他們患病服藥時，避免使用容易導致耳聾的藥物，如鏈霉素、卡那霉素、新霉素、慶大霉素、紫霉素和萬古霉素等，就可以避免這些人發生藥物性耳聾。

這也意味著耳聾基因檢測可以避免約3.5萬名敏感人群發生藥物性耳聾。同時，也為早期發現和治療1569名先天性聾兒和3556名藥物性耳聾敏感兒提供了有利條件。這顯然是基因測序的功勞。耳聾基因檢測尤其對中國意義重大，因為中國是世界上聽力障礙和言語障礙者最多的國家，在8500萬名殘疾人中，聽力殘疾約占1/4。由于基因測序防治遺傳性耳聾作用巨大，也吸引了美國的關注。美國于2014年與生物芯片北京國家工程研究中心達成合作協議，針對白種人的耳聾基因篩查芯片系統已研制成功。

發現疾病的起源和歷史軌跡

人類的歷史從某種意義上來講就是人類遭受疾病折磨并與疾病持續不懈進行抗爭的歷史。了解疾病的歷史，既有利于疾病的診治，也有助于了解人類的過去和清楚人類該如何與疾病相處，并將如何走向未來。

了解疾病的歷史就需要基因組測序，如對麻風病、結核、鼠疫和霍亂等的認識和治療，因為，這些疾病直到今天還在侵擾人類。

麻風病英文名稱起源于拉丁文的lepra，意義為“鱗片”，是由麻風桿菌引起的一種慢性傳染病，主要病變在皮膚和周圍神經，在神經系統、呼吸道、皮膚與眼部出現肉芽腫，導致病人失去痛覺感知能力，臨床表現為麻木性皮膚損害，神經粗大，嚴重者甚至肢端殘廢。

盡管現在麻風病已經可以治愈，但人們對這一古老疾病的了解并不深入。公元前1000年古埃及就出現了第一例麻風病。不過對麻風病的記載最早出現于公元前600年的印度宗教典籍，該典籍描述了病人手指和腳趾喪失感覺的癥狀。當時的病人往往受到殘酷對待，被遺棄在荒野中任其自生自滅，甚至被燒死。因此，麻風病在古代是絕癥，到了20世紀40年代，抗生素問世后，麻風病才可以治愈。直至今天，世界上一些貧困的地區依然有麻風病在流行。

如果能很好地了解麻風病的來龍去脈，將有助于徹底防治這種疾病。現在，德國賓根大學的古遺傳學家喬漢尼斯·克魯斯等人從一名死于14世紀丹麥麻風病人隔離區的年輕女性遺體的牙齒中提取了DNA，通過對麻風桿菌的基因組測序，發現古代的麻風桿菌的DNA與現代麻風桿菌的DNA有40%相匹配。

研究人員之所以能獲得很久以前的麻風病人體內的麻風桿菌的DNA，是因為在14世紀前，斯堪的納維亞半島25%甚至更多的成年人死后的骨骼留有麻風桿菌的DNA。德國基爾大學的研究人員發現這些DNA并寄給賓根大學的克魯斯，克魯斯的研究團隊比較了古代麻風桿菌基因和11種現代麻風桿菌的基因，結果發現，這種細菌進化速度很慢。中世紀麻風病患者身上的病原體幾乎與目前印度、泰國等地麻風病患者體內的病原體相同。

克魯斯等人還發現，丹麥這名中世紀年輕女孩身上的麻風病菌株與今天在伊朗和土耳其發現的一個麻風桿菌菌株更相似，表明這種原始菌株可能起源于亞洲。其傳播途徑可能是11世紀的十字軍或其他旅行者將其帶到了歐洲，最終到達斯堪的納維亞半島。

另外，克魯斯等人通過基因組檢測和其他檢查還發現，麻風桿菌有特別厚的細胞膜，富含脂肪酸，能夠抗御侵蝕，所以才能在這名丹麥女孩牙齒中保存很長時間。

這些發現說明基因組檢測是了解某些病原體和古老疾病歷史的較好方法，從而有助于科學家在今天找到更有效的治療這些疾病的手段。

基因檢測也有缺陷

由于基因檢測是一項正在發展的醫學技術，當然會存在不足，甚至缺陷。現在，美國約翰·霍普金斯大學的研究人員發現，僅僅是對腫瘤基因組測序而不將其與其他組織細胞的基因組進行對比，就有可能導致對癌癥的誤診和誤治。

正如上文所描述的那樣，對癌癥病人進行基因組測序才能發現即便是同一類癌癥，如肺癌，也有不同的種類，只有了解不同肺癌的特點，才能采取有針對性的個性治療。但是，對癌癥基因組的檢測結果卻有可能遭到誤解。

約翰·霍普金斯大學醫學院腫瘤學和病理學教授維克多·威爾庫爾斯庫研究團隊分析了由個人基因組診斷公司對815名癌癥患者的基因組測序數據，這些患者所患的癌癥包括乳腺癌、腦癌、腎癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、血癌和黑色素瘤。結果發現，這些測序結果并不能完全反映癌癥患者的真正病因，因為研究人員把這些癌癥基因變化與正常組織基因組相對比時發現，并不是所有的癌癥患者的基因改變都與腫瘤直接相關。一些基因發生改變只是生殖細胞變化，它們是從正常組織中遺傳的基因變化，在人與人之間有所不同。

在只考慮患者腫瘤中所發現的基因變化并過濾掉最著名的種系變化后，只有382個基因變異可能與腫瘤相關。但在比較患者的全種系基因組與他們的腫瘤基因組之后，威爾庫爾斯庫等人發現，平均起來這些與腫瘤可能有關的基因變異中有249個是病人正常組織的一部分，是遺傳變異而不是腫瘤特異性變異。

如果只考慮腫瘤基因組測序所發現的基因變異，則有65%是假陽性，與病人的腫瘤不相關。另外，當把患者腫瘤基因組與生殖細胞的基因組進行比較時發現，這些基因變化也有33%是假陽性，這些假陽性影響48%的患者。

腫瘤基因組假陽性的出現必然會影響到對腫瘤的診斷和治療。這雖然不是基因組測序的問題，而是解讀基因的問題，但是反映了對基因測序的解讀可能誤導對疾病的診治，因而也是基因測序迫切需要解決的問題。唯一的方法是，通過比較一個人的腫瘤及其正常細胞的基因組序列，才能知道哪些基因變異與癌癥相關，哪些變異與癌癥無關，據此才能采用合理的治療方式和藥物，從而讓癌癥治療更有效。

但是，要把癌癥基因組測序與正常基因組測序結合起來診斷看起來容易，實施起來卻有困難。比如費用和工作強度。現在的癌癥全基因組測序是幾千美元，再加上個人全基因組測序的1000多美元，此后是專業人員對兩個基因組的比對和鑒定時間。另外，能否辨認出正常基因變化還是引發癌癥的基因變化也需要很高的專業水平。

現在，這些問題都不太容易解決，例如，美國的健康保險不可能完全支付基因組測序費用，而且，正常的基因組測序還涉及病人的隱私問題。同時，辨認正常基因變化和癌癥的基因變化也需要非常強的專業能力，弄不好就可能誤診。

基因組測序的準確性

準確性是基因組測序必須解決的另一個大問題，如果測序不準確，或者認定的變異基因與特定的疾病沒有關系，或一些基因與特定疾病有關系但卻沒有辨別出來，就會造成誤診誤治。

由于基因組檢測現在主要針對癌癥基因組和遺傳疾病的測序，最近美國發表了一篇調查美國55家網站進行基因測序結果的質量報告。現在，基因測序價格從99美元到13000美元不等，部分網站提供目錄，網友可以直接在網上下單訂購檢測產品，獲得檢測以及基因咨詢服務，這就出現了基因測序結果質量良莠不齊的現象。

這55家網站的擁有者包括商業公司、學術中心、科研機構。研究人員格雷等人對這55家網站基因測序結果的比較研究發現，32家（58%）提供體細胞突變檢測或分析服務，11家（20%）提供生殖細胞檢測，44%的網站提供個性化癌癥護理服務，15%的網站提供檢測結果解讀服務。這些網站最常提供的癌癥基因檢測包括乳腺癌、結腸癌、肺癌等。

對這些提供基因測序的網站進行評價主要依據兩種標準：一是他們提供的服務是否合格;二是他們提供的基因測序是否有科學根據。對第一個標準，研究人員邀請了相關專家組成專家小組，根據美國疾控中心基因組應用實踐和評價預防工作組制定的標準來判斷這些網站提供的檢測服務是否合格。如果該專家小組90%的成員認為某項檢測、診斷服務不合格，則該項服務即確定為不合格。結果，專家組發現大部分網站提供的個人癌癥診斷或治療項目中至少有一項沒有臨床應用價值。

至于檢測的科學依據，研究人員認為尚難評判，因為科學是在不斷發展的，基因檢測的科學標準也在發生變化。就目前而言，這些網站提供的基因檢測整體上有些的確有臨床價值，也應該應用于患者，而有些檢測則被認為沒有臨床價值。

例如，癌癥基因組檢測中KRAS基因和EGFR基因突變就具有明顯的價值，但全外顯子測序和化療敏感性檢測則沒有明確的臨床價值。研究人員認為，全外顯子測序是一個很有前景的技術，但是現在還不能證明全外顯子測序能夠用于癌癥的靶向治療。美國臨床腫瘤協會也表示，化療敏感性的基因檢測不具有臨床價值。更重要的是，格雷等人的研究表明，現在的絕大多數基因檢測服務沒有臨床應用的證據。

所以，基因檢測盡管有重大作用，但目前由于正處于發展期，需要在科學證據上更加深入，同時需要在管理上更嚴謹，不能因為商業利益而毀掉了基因檢測的聲譽。而且，一旦基因檢測服務有誤，患者的索賠很困難。因此，基因測序需要規范和嚴格的管理，否則對病人的傷害會很大。

【責任編輯】張田勘