生物工程與藥物輸送

王一凡

傳統的用藥法是口服和注射，因此藥物的輸送都要依賴于血液循環將藥物分子遞送到靶器官和組織上，再與受體結合，產生治療效果。這樣的藥物輸送法當然有利，但也受到限制。由于藥物會通過肝臟降解，所以任何藥物都有半衰期。許多藥物只能在血液中停留幾個小時，就會被肝臟分解。為了保持藥物有效濃度，一是要持續給藥，二是用藥量較大。

因此，對藥物輸送方式和系統進行改革一直是研究人員關注和研究的課題。基本設想是，以生物工程為基礎（生物工程是以生物學的理論和技術為基礎，結合化工、機械、電子計算機等現代工程技術，進行生命改造和疾病防治的技術），用細胞、分子和亞分子作為載體來輸送藥物，盡管這樣的方法也可能是注射，但有可能讓藥物的效果更好、更持久，而且會減少用藥量，從而更為經濟，并能降低藥物的副作用。

諾貝爾醫學獎的啟示

美國耶魯大學教授詹姆斯·E·羅斯曼、美國加州大學伯克利分校教授蘭迪·W·謝克曼和德國生物化學家托馬斯·C·蘇德霍夫由于發現了細胞內囊泡運輸調控機制，也即發現了細胞內主要運輸系統的機理而獲得2013年諾貝爾生理學或醫學獎。這一機制其實就可以成為藥物輸送的新方式。

人體的細胞可以生產很多蛋白質和化學物質（神經遞質），并且要把它們輸送到人體所需要的地方。例如，胰島細胞生產胰島素，但是，需要把胰島素運送并釋放到血液中。細胞內的物質運輸比現實生活中的物流更為復雜、精準并且具有自我調控的能力，因為細胞產生的分子，如激素、神經遞質、細胞因子和酶等物質有的要被運輸到細胞內的其他地方，有的則要被轉運出細胞。這就要求細胞生產的所有物質都要在正確的時刻被轉運到正確的地點。

細胞內物質運輸最本質的機理是，物質不是散裝運輸的，而是要包裹起來，即以細胞囊泡的形式傳遞的。囊泡是由膜包裹的微型小泡，能夠帶著細胞貨物穿梭于細胞器之間，也能夠與細胞膜融合，將貨物釋放到細胞外部。囊泡轉運系統對于神經激活過程中神經遞質的釋放、代謝調節過程中激素的釋放等都非常重要。如果沒有囊泡轉運系統，或該系統受到干擾，就不僅不能維持正常的生理機能，而且會對有機體有害，如導致神經系統疾病、免疫系統疾病和糖尿病等病癥。

受到這種細胞內物質運輸機理的啟示，研究人員最近發明通過基因工程改造紅細胞來運送藥物。美國馬薩諸塞州懷特海德生物醫學研究所的哈維·魯迪什等人用轉基因和酶催化技術改造紅細胞，把紅細胞變成一種全身通行的細胞和分子運輸車，以便把藥物、疫苗、抗體、造影劑等輸送到相應的器官和組織。

讓紅細胞輸送藥物

利用紅細胞作為藥物輸送載體的主要優點在于，紅細胞數量多，而且壽命較長（循環周期120天），可以搭載很多藥物，有望在治療領域大顯身手。最重要的是，由于紅細胞的特點，可以避免轉基因的副作用。紅細胞分前體細胞和成熟細胞。紅細胞成熟后會拋棄細胞核和其中所有的DNA，因此，如果在紅細胞前體細胞中轉入某種基因，在紅細胞成熟后，就不會遺留任何外源性基因，從而避免轉基因有可能導致的腫瘤或其他副作用。

讓人高興的是，人們期待的初步結果已經獲得。研究人員采集一些小鼠骨髓，將尚未發育成熟的紅細胞的前體細胞分離出來，插入一段能表達Kell蛋白的基因。在紅細胞成熟并排出細胞核后，這種蛋白仍留在紅細胞表面。如此，Kell蛋白就像細胞上的一種囊袋，用酶和想要遞送的藥物分子浸泡紅細胞的前體細胞，能讓這些分子附著在Kell蛋白上。研究人員在Kell蛋白上附著了一種叫作生物素的容易跟蹤的分子，發現這些分子能隨紅細胞到達小鼠身體的各個地方。

這也意味著，下一步可以把藥物、抗體和疫苗等搭載在Kell蛋白上。由于經基因改造的人體紅細胞能在體內循環達4個月之久，可以用它們來運載各種藥物、抗體和疫苗，從而達到長期有效的治病效果。例如，可以讓紅細胞攜帶“清潔劑”藥物來清除血液里的壞膽固醇;也可讓紅細胞攜帶抗凝蛋白以治療缺血性卒中或深靜脈血栓;還可以讓紅細胞遞送抗炎癥抗體以緩解慢性炎癥。

用生物分子運送藥物

如果說利用基因工程改造紅細胞只是細胞和分子結合的新型藥物輸送系統或方式，那么，用納米制造的納米注射器就是一種分子輸送藥物技術或方式，這種輸送藥物的技術可以精準到對細胞進行注射給藥。

近日，英國帝國理工大學的研究人員宣布，他們發明了納米注射器，注射器的針尖只有50納米（相當于頭發絲直徑的1/1600）。而一般人體細胞的直徑是10微米左右（相當于頭發絲直徑的1/8），因此，納米注射器可以用來給細胞注射。方法是，將納米小針組成微陣列，納米小針就可以刺入細胞，針尖上帶有的核酸藥物可以直接被注入到細胞核中。此外，由于這種納米針是可以降解的，也可以用于體內的藥物遞送。

利用細胞和分子輸送藥物已經獲得了初步結果，這樣的藥物輸送方式也受到2013年諾貝爾生理學或醫學獎內容的啟示。盡管納米小針輸送藥物已經可以做到，但如何操作納米小針，讓其把藥物和疫苗輸送到正確的地方——靶器官，以及需要輸送多少劑量則是需要解決的問題。顯然，這一要求非常之高。

不過，另一項研究似乎在朝這個方向邁進。美國賓夕法尼亞大學的艾克曼等人利用一個納米載體，可以成功遞送地塞米松到達肺血管的內皮細胞，并且新的藥物遞送系統能有效預防小鼠肺部炎癥。

艾克曼等人使用的是一種納米凝膠，由兩個分子組成，一個是右旋糖酐（糖），另一個是溶菌酶（一種蛋白質）。另外，研究人員將一個特異性的靶向肺的分子附著于載體表面，并且將地塞米松加載到納米凝膠中。如此，納米載體會結合到肺血管襯里的內皮細胞中。這也意味著將來可以用納米載體準確輸送藥物到肺部治療肺炎。當然，這種方法也與目前采用的癌癥靶向治療方式相似。

不過，癌癥的靶向治療更為復雜，是在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，但不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。同時，根據癌癥的靶向治療技術的不同屬性可以分為生物性靶向治療、化學性靶向治療、物理性靶向治療三大類。

生物機器人運送藥物

生物機器人是用人的細胞或分子制成的能移動的微型動力裝置，可以搭載藥物分子在人體內移動，到達靶器官和組織。

以前，研究人員研發了用小鼠心臟細胞制造的一種能自己“行走”的生物機器人，但由于心臟細胞會不停地收縮，而且，這種生物機器人不能隨意開關、加快或減慢速度，因而難以控制，也就不能按人的要求來攜帶藥物，并到達準確的人體部位。

現在，美國伊利諾斯大學的拉什德·巴什爾等人改用人的肌肉細胞來研制生物機器人，取得了比較理想的結果。這種生物機器人由肌肉細胞推動、電脈沖控制，而且研究人員能對其發號施令，因此可以有目的和可控地運載藥物。

巴什爾等人制造生物機器人受到自然的肌腱和骨骼結構啟發。他們用3D打印技術制造出一種柔韌的水凝膠，讓其成為主要骨架，它既能支持生物結構，又能像關節一樣彎曲。然后，研究人員再把一條骨骼肌錨接在主骨架上，就像肌腱把肌肉附著在骨骼上一樣。這種水凝膠和活細胞組成的生物機器人移動的速度可以由電脈沖頻率來控制，電脈沖頻率越高，肌肉收縮越快，生物機器人也就走得越快。因此，這一過程是可以由人來控制的。

這種生物機器人由于體積較小，而且可以由人來控制，就可以讓它們攜帶藥物到達靶向器官釋放。這種生物機器人還可以用作手術機器人、移動環境分析器等。例如，像細胞內物質運輸的原理一樣，我們可以讓生物機器人攜帶一些用生物膜包裹起來的藥物膠囊，如抗癌藥物，然后用電脈沖頻率控制它，使其移動到靶器官，如患癌的肺臟或肝臟，再引導其釋放藥物。如此，就會既用藥精準，避免誤傷健康細胞，又減少用藥量，達到有效治療癌癥的目的，這實際上也是一種靶向治療，但是，并不僅僅針對癌癥治療，而是有多種用途。當然，控制生物機器人的方法也不只是電脈沖，還可以用光或化學物質控制，以指導生物機器人向不同方向運動。

當然，現在這些細胞和分子輸送藥物的方式還不完全成熟，還需要經過更多的動物和人體試驗才能應用于臨床。但不管怎樣，目前的細胞和分子輸送藥物方式已經展現了無限美妙的希望，通過不懈努力，新型的細胞和分子輸送藥物方式將會進入臨床。如此，將是人類醫藥和治療的一次巨大的革命。

【責任編輯】張田勘