從鏈霉菌到伊維菌素

張田勘

大村智和坎貝爾的研究，使得人們發現了對寄生蟲病有很好療效的新型藥物阿維菌素和阿維菌素衍生的伊維菌素。

北京時間10月5日下午5點30分，瑞典卡羅林斯卡醫學院諾貝爾生理學或醫學獎評委會將2015年諾貝爾生理學或醫學獎授予中國藥學家屠呦呦、愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾（William C. Campbell）和日本科學家大村智（Satoshi ōmura）。

三位科學家的成就

屠呦呦獲獎的理由是“有關瘧疾新療法的發現”。屠呦呦研發和提取了青蒿素，使之成為抗御瘧疾的特效藥，拯救了全球數以百萬人的生命，尤其是對缺醫少藥的非洲人抗御瘧疾做出了重要貢獻。

坎貝爾和大村智獲獎的理由是“有關蛔蟲寄生蟲感染新療法的發現”。坎貝爾和大村智的獲獎是因為發現了一種新藥——阿維菌素，其衍生物伊維菌素能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發生，同時對其他寄生蟲病患病數量的控制也有著很好的作用，因此可以挽救全球數以千百萬人的生命。

今年的諾貝爾獎金為800萬瑞典克朗（約合92萬美元），屠呦呦將獲得獎金的一半，另外兩名科學家愛爾蘭的威廉·坎貝爾和日本的大村智共享獎金的另一半。

坎貝爾1930出生于愛爾蘭，1952在愛爾蘭都柏林大學獲得學士學位，1957年獲得美國威斯康星大學博士學位，1957年～1990年在美國默克公司研究所進行治療劑研究，1984年～1990年為高級研究員和實驗室主管，主要從事分析研究。坎貝爾現在是美國杜爾大學的名譽研究員。

大村智1935年出生于日本山梨縣，1968年獲得日本東京大學藥學博士學位，并在1970年獲得日本東京理工大學化學博士學位。2007年至今，大村智為日本北里大學名譽教授。

由寄生蟲引發的疾病折磨了人類數千年之久，已成為一個重要的全球性問題。特別是這類疾病感染了世界上最貧困的人群，為人類帶來了沉重的負擔。今年三位諾獎獲獎者的研究成果，對治療世界上最可怕的寄生蟲病而言，是一種徹底的革新。諾貝爾獎評委會稱，“這三人的科研發現的全球影響及其對人類福祉的改善是無可估量的。”

大村智、坎貝爾與阿維菌素

大村智既是日本的一名微生物學家，又是一位天然產物的分離專家。他的研究重點聚焦于土壤里的鏈霉菌上。鏈霉菌能產生大量具有抗菌活性的物質，在這個領域以往的研究中，科學家們已經取得了一些豐碩的成果。例如1943年美國的S.A.瓦克斯曼（Selman Waksman）從灰鏈霉菌的培養液中提取出一種抗生素，稱為鏈霉素，具有抗結核桿菌的特效作用，由此開創了結核病治療的新紀元。結核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以遏制，因此瓦克斯曼獲得1952年的諾貝爾生理學或醫學獎。

大村智采用高超的技術開發了大規模培養和制造細菌的獨特方法。具體做法是：從日本東京郊外的一家高爾夫球俱樂部的土壤樣本中分離出新鏈霉菌菌株，然后在實驗室中進行培養并獲得成功。再后來，他從數以千萬計的細菌培養物中，挑選出了最有希望抑制其他有害微生物的50種細菌，并深入分析它們在抗御有害微生物方面的活性。

坎貝爾是一名研究寄生蟲的專家，目前在美國工作。坎貝爾獲得了大村智的鏈霉菌培養體并研究了它的功能。在進行深入研究中，坎貝爾發現了從菌株中提取的一種成分對動物體內的寄生蟲有顯著的療效。這種生物活性物質經提取純化后被命名為阿維菌素（Avermectin）。

阿維菌素是一類具有殺蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環內酯化合物，由鏈霉菌中的阿維鏈霉菌（Streptomyces avermitilis）發酵產生。坎貝爾于1957～1990年在美國默沙東公司工作。正是在該公司工作時，坎貝爾研發出了阿維菌素。

后來，德國默克實驗室藥物化學部的研究人員把阿維菌素家族的一員——阿維菌素-B1（Avermectin-B1）的一個不飽和碳碳雙鍵，通過氫化還原，產生了一個擁有阿維菌素家族不同成員優點的新藥物，即伊維菌素（Ivermectin）。后者不但化學穩定性很好，而且生物利用度也高。

伊維菌素首先用于畜牧業。伊維菌素抗寄生蟲的效力非常強大。每千克體重0.001毫克的口服劑量足以殺死狗的幼年心臟蠕蟲。每月一次使用幾微克就可以有效地防止心臟蠕蟲對狗的侵害。對于牛食道口線蟲和牛肺蠕蟲，每千克體重0.05毫克的口服劑量也很有效。但治療其他動物寄生蟲病的口服藥物用量都在每千克體重40毫克以上。

后來的使用發現，伊維菌素是一種廣譜的抗寄生蟲病藥物，能有效地殺死各種線蠕蟲、跳蚤、虱子等寄生蟲，因此，臨床醫生開始試驗把伊維菌素用于治療人的寄生蟲病。人體治療試驗發現，伊維菌素能很好地殺死多種寄生蟲幼蟲，其中就包括導致盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的寄生蟲。

美國默沙東醫藥公司在非洲塞內加爾、馬里、加納、利比里亞、乍得等國的試驗發現，伊維菌素對于盤尾絲蟲蚴的殺傷力很強，按每千克體重150微克的劑量，患者一年口服一次足以殺滅體內所有的盤尾絲蟲蚴。因此，伊維菌素對于治療非洲的盤尾絲蟲病（河盲癥）具有舉足輕重的作用。但是，由于盤尾絲蟲引起的角膜炎癥對視力的破壞是永久性的，即便伊維菌素能殺死患者體內的盤尾絲蟲，也不會讓晚期患者恢復視力。所以，使用伊維菌素可以使早期的病人免于失明的痛苦，但不能使已經失明的晚期病人恢復視力。不過，伊維菌素還可以解除患者的皮下瘙癢。

淋巴絲蟲病由班氏、馬來和帝汶絲蟲等引起，臨床癥狀主要是急性期的淋巴管炎與淋巴結炎，以及慢性期的淋巴管阻塞及其產生的一系列癥狀。也有不出現明顯癥狀而僅在血液內有微絲蚴者，即所謂絲蟲感染。

過去和現在都有多種藥物可以治療淋巴絲蟲病，如乙胺嗪即枸櫞酸乙胺嗪（海群生）、呋喃嘧酮等，伊維菌素的發現使人們意識到該藥也可以治療淋巴絲蟲病，特別是伊維菌素能有效清除班氏微絲蚴，單劑或連用2天口服，短期內清除班氏微絲蚴的效果比乙胺嗪好，但長期的持續效果各有不同。其對馬來微絲蚴作用較差。

大村智和坎貝爾的研究，使得人們發現了對寄生蟲病有很好療效的新型藥物阿維菌素和阿維菌素衍生的伊維菌素，后者對動物和人體內的許多寄生蟲都有很好的治療作用。而且，根據世界衛生組織的預測，伊維菌素在非洲的無償使用有望在2020年前后讓河盲癥在全球絕跡。如果真如此，則這可能是人類戰勝天花、脊髓灰質炎（小兒麻痹癥）之后，人類醫藥史上的又一個偉大成就。

盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的今昔

現在能引發人類患病的寄生蟲有數十種之多。盤尾絲蟲病、淋巴絲蟲病和瘧疾同屬于寄生蟲病。人們對瘧疾知道得相對多一些，而對盤尾絲蟲病、淋巴絲蟲病卻知之甚少。

盤尾絲蟲病

盤尾絲蟲病又稱河盲癥，由寄生蟲盤尾絲蟲引起。該病通過受到感染的黑蠅（蚋）反復叮咬而傳給人類。由于盤尾絲蟲的蟲蚴在患者的皮下慢慢長大，它們聚集于皮下，使患者奇癢無比。成蟲一旦進入患者的眼睛，就會引起角膜炎癥，最終導致失明。

這種黑蠅能在河流的活水中快速繁殖，因此通常稱之為“河盲癥”。非洲消除盤尾絲蟲病的核心戰略是在社區指導下用伊維菌素治療;美洲的做法是每年兩次大規模伊維菌素治療。通過幾十年來成功落實消除活動，厄瓜多爾于2014年9月成為繼哥倫比亞（2013年）之后被宣布為無盤尾絲蟲病的第二個國家。

盤尾絲蟲病主要發生在熱帶地區，99%以上被感染者生活在撒哈拉以南非洲的31個國家，拉丁美洲有4個國家也發現了盤尾絲蟲病。盤尾絲蟲病曾席卷烏干達35個區，約有450萬人受到感染威協。在烏干達北部各區共有120萬人口，其中大部分人都得過河盲癥。在撒哈拉沙漠以南地區一些發病嚴重的村落里，50歲以上的成年人中，失明的患者可多達60%。

世界衛生組織、卡特中心和非洲及拉丁美洲幾個國家合力推動，在20世紀90年代啟動了全球性的河盲癥阻擊戰。受益于此，烏干達的河盲癥得病率已從1993年的70%降低到2015年的5%左右。

在西非，從1974年到2002年，盤尾絲蟲病得到控制。主要做法是直升機和飛機噴灑針對黑蠅幼蟲的殺蟲劑（病媒控制）。1989年后，還輔之以大規模分發伊維菌素。1995年啟動了非洲盤尾絲蟲病控制規劃，目標是在其余非洲流行國控制盤尾絲蟲病。其主要策略是建立自我維持的社區指導伊維菌素治療，并酌情使用對環境友好的方法進行病媒控制。自2009年以來，非洲盤尾絲蟲病控制規劃從盤尾絲蟲病的控制轉向消除。

美洲消除盤尾絲蟲病規劃始于1992年，目標是通過每年兩次的大規模伊維菌素治療，達到2012年在整個美洲消除盤尾絲蟲病的傳播。到2011年底，該地區的13個流行區中，有10個流行區已經阻斷了傳播。

世界衛生組織建議，治療盤尾絲蟲病應每年使用伊維菌素至少一次，持續10～15年。

淋巴絲蟲病

淋巴絲蟲病俗稱象皮病。淋巴絲蟲病破壞人體的淋巴系統，使身體局部出現不正常腫大，引起疼痛，造成嚴重殘疾和社會恥辱。絲蟲寄生蟲通過蚊子傳染給人類，引起感染。疾病感染通常發生在童年期，對淋巴系統造成隱形損害。疼痛和嚴重畸形癥狀、淋巴水腫、象皮病和陰囊腫脹出現在成年期，造成永久性殘疾。

目前，73個國家的逾14億人受到絲蟲病的威脅，其中約有80%生活在以下10個國家：孟加拉國、剛果民主共和國、埃塞俄比亞、印度、印度尼西亞、緬甸、尼日利亞、尼泊爾、菲律賓和坦桑尼亞聯合共和國。從全球情況看，估計有2500萬男性患有生殖器疾病，1500多萬人罹患淋巴水腫。

淋巴絲蟲病主要有三種：班氏絲蟲——占90%的絲蟲感染;馬來絲蟲——導致其余大部分病例;帝汶絲蟲——也引起疾病。

蚊蟲在叮咬受到感染的宿主時，因吞入血液而受到微絲蚴感染。微絲蚴在蚊蟲體內長成感染性幼蟲。當受到感染的蚊蟲叮咬人類時，成熟的寄生蟲幼蟲就會沉積在皮膚表面，由此侵入人體。隨后幼蟲遷移到淋巴管，并發育為成蟲，從而使傳播周期得以延續。

為了阻斷感染傳播，世界衛生組織在2000年發起了全球消除淋巴絲蟲病規劃。2012年，世界衛生組織宣布到2020年消除這一疾病。消滅絲蟲病的戰略有兩個主要組成部分：每年在存在感染的地區對所有危險人群進行大規模治療，從而阻斷疾病傳播;通過加大發病率管理和殘疾預防活動來減輕淋巴絲蟲病帶來的痛苦。

大規模治療是每年對整個危險人群施行雙藥單劑給藥：阿苯達唑（400毫克）配以伊維菌素（150～200微克/公斤體重），或枸櫞酸乙胺嗪（DEC）（6毫克/公斤體重）。這類預防性化療藥物對成蟲產生的效果有限，但可將微絲蚴從血液中有效清除。每年開展的大規模治療活動持續4～6年，對生活在感染地區的所有人進行治療，就可以阻斷傳播循環。

最近的研究數據表明，自實行消除淋巴絲蟲病全球規劃以來，高危人群的淋巴絲蟲病傳播已下降了43%。

蚊蟲控制是世衛組織支持的另一項補充戰略，將其用來減少淋巴絲蟲病和其它蚊傳感染的傳播。經殺蟲劑處理的蚊帳或者室內滯留噴灑可有助于防止人們獲得感染。