參松養心膠囊聯合比索洛爾對心律失常保護作用的實驗研究

劉 琰，張 虹，周進才

在心血管疾病中，心律失常具有較高的發病率和潛在的死亡危險［1］。通常，患有慢性心力衰竭、心肌肥厚、心肌缺血等存在器質病變的心臟病患者易發生心律失常，但是，心臟無明顯器質病變的心臟病患者發生心律失常的概率也很高。臨床研究顯示，傳統的抗心律失常藥物僅有30%～60%對心律失常有效［2］，并且效果一般。研究表明，藥物聯合應用可提高抗心律失常作用［3，4］。

參松養心膠囊（SSYX）具有益氣養陰，活血通絡，清心安神之功效。主要適用于治療氣陰兩虛，心絡瘀阻引起的冠心病室性早搏，癥見心悸不安、氣短乏力，動則加劇，胸部悶痛，失眠多夢，盜汗，神倦懶言等。其主要成分包括人參、丹參、土鱉蟲、黃連、南五味子、龍骨等12味中藥材。鹽酸富馬酸比索洛爾（BIS）主要用于原發性高血壓、心絞痛的治療。研究報道，臨床上常使用SSYX和BIS治療冠心病并發室性心律失常觀察［5］、無器質性心臟病陣發性房顫［6］、圍絕經期綜合征［7］、老年性室性早搏［8］等疾病。由此可見，臨床上使用SSYX聯合BIS治療心律失常已成為比較成熟的治療方案，但是，兩種藥物聯合應用還未見實驗基礎。因此，本研究通過烏頭堿及哇巴因誘導大鼠及豚鼠實驗性心律失常模型，觀察SSYX輔助BIS對抗心律失常的作用，為臨床聯合應用提供實驗依據。

1 材料與方法

1．1 材料及動物

1．1．1 實驗藥品 參松養心膠囊購自北京以嶺藥業，批號：20140517，實驗時以0．5%羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）溶液配制成所需濃度；鹽酸富馬酸比索洛爾片購自北京市華素制藥股份有限公司，批號：20140206，實驗時以0．5%CMC－Na溶液配制成所需濃度。1．1．2 實驗動物 Wistar大鼠， 雄性， 體重190～210 g，由吉林大學實驗動物中心提供，動物合格證號：SCXK（吉）2007－0003；EWG／B 豚鼠，雌雄各半，體重350－390g，由長春高新醫學動物研究中心供給，合格證號為：醫動字第10－5114。1．2 實驗方法1．2．1 烏頭堿（aconitine）誘導大鼠實驗性心律失常將50只Wistar大鼠隨機分為5組，即：對照組、SSYX 小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨應用 BIS（0．5 mg／kg）組（給藥方案依據臨床成人用量換算為動物等效劑量）［9］，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ導聯正常心電圖。給藥組連續灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對照組給等體積 0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，舌下靜脈注射烏頭堿溶液20 μg／kg，觀察心電圖變化，通過記錄給烏頭堿后大鼠室性早搏（VP）、室性心動過速（VT）、心室顫動（VF）及心臟停搏（CA）的誘發時間評價藥物的抗心律失常作用。

1．2．2 哇巴因（uabaina）誘導豚鼠實驗性心律失常將50只豚鼠隨機分為5組，即：對照組、SSYX小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨應用 BIS（0．5 mg／kg）組，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ導聯正常心電圖。給藥組連續灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對照組給等體積0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，由頸外靜脈恒速注入哇巴因5 μg／min，觀察心電圖變化，分別測定豚鼠出現VP、VT、VF及CA時的哇巴因用量（μg／kg）。

2 結果

2．1 SSYX對烏頭堿誘導大鼠實驗性心律失常的影響 與對照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發時間明顯延長（P＜0．05 或 P＜0．01），輔助 SSYX 25 mg／kg僅可使給烏頭堿后大鼠VT的誘發時間延長（P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg 亦可使給烏頭堿后大鼠 VP、VT、VF 及 CA 的誘發時間延長（P＜0．05），作用效果不及聯合用藥組。見表1。

表 1 SSYX聯合Bisoprolo對大鼠實驗性心律失常的保護作用（n＝10，±s）

表 1 SSYX聯合Bisoprolo對大鼠實驗性心律失常的保護作用（n＝10，±s）

注：與對照組比較，＊P＜0．05，＃P＜0．01

組別 劑量（mg／kg）發生時間（s）VP VT VF CA對照組 0 12．4±4．3 62．4±13．8 325．2±44．3 638．5±124．3 SSYX 組 25 13．1±7．8 75．0±12．4＊ 425．7±83．2 726．4±133．4 50 18．5±8．4＊ 80．3±11．1＊ 624．1±92．7＊ 978．1±162．5＊100 20．3±8．0＃ 86．5±13．4＃ 688．3±94．1＊ 979．4±133．2＊Bisoprolo 組 0．5 18．4±7．6＊ 81．3±21．0＊ 626．7±83．4＊ 969．1±154．3＊

2．2 SSYX對哇巴因誘導豚鼠實驗性心律失常的影響 與對照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給哇巴因后豚鼠出現VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量明顯提高 （P＜0．05 或 P＜0．01）， 輔助SSYX 25 mg／kg僅可使給哇巴因后豚鼠出現VT、VF 時哇巴因的用量提高 （P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg亦可使給哇巴因后豚鼠出現VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量提高（P＜0．05 或 P＜0．01），作用效果不及聯合用藥組。見表2。

3 討論

藥物可誘導不同類型的心律失常，常用于制備快速性心律失常模型的藥物有很多，如：氯化鋇、烏頭堿、哇巴因等［10］。烏頭堿可形成一源性或多源性異位節律，最終導致心律失常［11］；中毒量的哇巴因可引起暫時性去極化，導致振蕩性后電位而引起異位節律，表現為 VP、VT、VF 及 CA［12］。所以本研究選擇此兩種模型作為基礎探討SSYX輔助BIS對烏頭堿及哇巴因誘發的實驗性心律失常的保護作用。

表 2 SSYX聯合Bisoprolo對uabaina誘發豚鼠實驗性心律失常的影響（n＝10，x±s）

本研究結果顯示，單獨應用BIS 0．5 mg／kg可使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發時間延長，亦可使給哇巴因后豚鼠出現VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量提高。而與SSYX聯合使用后，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發時間明顯延長，亦能使給哇巴因后豚鼠出現VP、VT、VF及CA時哇巴因的用量明顯提高。由此可見，SSYX 100 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用明顯優于單獨使用BIS，SSYX 50 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用與單獨使用BIS作用相當。結果提示，SSYX輔助BIS對烏頭堿及哇巴因誘發的實驗性心律失常均具有明顯的保護作用，且作用優于單獨使用BIS，說明SSYX與BIS聯合應用具有協同作用，具體作用機制還有待于進一步研究。

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