腫瘤生物信息學數據庫

楊健 蔡浩洋

隨著人們生活方式和環境的改變，惡性腫瘤已經成為疾病三大死亡病因之一，占全球每年死亡人數的15％以上［1］。我國在人口老齡化進程不斷加快的情況下，惡性腫瘤的發病率及死亡率一直呈上升趨勢，估計每年新發腫瘤病例超過300萬例，嚴重威脅人們的健康和生命。當前已知的腫瘤類型接近200種，已發現的與腫瘤相關的原癌基因或抑癌基因超過500個。世界各國都投入了大量的人力與經費用于癌癥的基礎研究與診斷治療，美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）2015年度的研究預算達到49.5億美元。近年來，隨著高通量檢測和分析技術的發展與普及，與腫瘤相關的生物學數據呈指數級增長，利用數據挖掘的方法從海量數據中找出驅動基因與突變有助于闡明腫瘤發生的分子機制。然而，這些數據的管理和分析成為研究人員面臨的一大挑戰。不同的檢測技術產生了復雜的、不同結構的生物學數據，這些原始數據必須經過標準化、結構化、添加注釋及統計分析才能成為有價值的信息。同時，在高通量測序技術的價格不斷降低的情況下，當前的研究對腫瘤樣本的測序深度越來越高，對單個腫瘤樣本的測序可以產生超過150 GB的數據，這對海量數據的存儲與利用也提出了新的挑戰。因此，生物信息學數據庫的構建成為腫瘤研究的一個重要方向，也是信息處理的基礎，通過大量腫瘤樣本的數據分析可以得到單個實驗難以獲得的規律性結論。利用生物信息技術收集、存儲、分析并共享與腫瘤相關的生物學數據正逐漸成為癌癥研究中必不可少的技術手段，高質量的腫瘤數據庫將為研究人員提供便捷的數據分析服務與數據共享平臺，為揭示癌癥的發生發展機制奠定基礎，如圖1所示。專輯，收錄重要的生物學數據庫。Bioinformatics 雜志也設立了數據庫專欄，介紹各種生物信息學數據庫。另外，“精準醫療計劃”的提出為生物信息學數據庫的發展帶來了新的契機。“精準醫療”旨在根據個體的差異為每一個病人制定個性化的預防和治療方案，達到精確用藥的目的。該計劃的短期目標主要與惡性腫瘤相關，根據腫瘤的基因變異研發靶向藥物，然后對病人進行臨床基因診斷，按個體基因變異的情況使用不同的靶向藥物。該項目一方面需要構建大量人群的腫瘤變異數據庫，另一方面需要開發新的數據分析算法進行海量數據的挖掘與整合。表1 列出了主要的腫瘤生物信息學數據庫網站。本文將這些數據庫按照研究領域或者數據類型進行分類并作介紹。

圖1 利用生物信息學整合多種類型的數據并構建數據庫

1 綜合性腫瘤數據庫

現今生物學數據庫因其重要作用已獲得了廣泛的關注與研究。伴隨著生物信息學這一交叉學科的快速發展，目前已經產生了大量的數據庫，并在生物學的各個研究領域產生了廣泛的影響。例如，國際上三大核酸與蛋白質數據庫，包括美國國家生物信息中心的GenBank［2］、歐洲生物信息研究所的EMBL［3］以及日本生物信息學中心的 DDBJ［4］，是目前最具有影響力的生物全領域數據庫，為研究人員提供了獲取與共享數據的平臺，極大地促進了包括腫瘤在內的相關領域研究。從1994年開始，Nucleic Acids Research 雜志每年都出版一期數據庫

早期的基因芯片和近年來廣泛應用的二代測序技術產生了大量的生物學數據，包括DNA拷貝數變化（Copy number aberration，CNA）、基因突變、表達譜以及全基因組測序數據。這些數據中蘊含著潛在的有價值的生物學信息，可能幫助人們更加深入地理解癌癥，因此對海量數據的存儲和分析也具有重要意義。目前已有多個機構致力于這些數據的收集、存儲以及分析。在這一部分中，我們將對幾個重要的綜合數據庫作簡要介紹。

The Cancer Genome Atlas（TCGA，https：//tcgadata.nci.nih.gov/tcga）［5］由美國國立癌癥研究所和國家人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute，NHGRI）資助，關注與癌癥的發生和發展相關的分子突變圖譜。根據癌癥的發病率，TCGA選取了34種癌癥及其對應的正常組織樣本進行比較研究，每種腫瘤都有大量的樣本重復以進行癌癥變異數據的深度挖掘。TCGA擁有基因組測序中心（Genome Sequencing Centers，GSCs）、基因組數據分析中心（Genome Data Analysis Centers，GDACs）以及基因組描述中心（Genome Characterization Centers，GCCs）等，能夠對樣本進行外顯子組和基因組測序及分析，提供包括基因組拷貝數變化、表觀遺傳、基因表達譜、miRNA等數據。TCGA的數據訪問權限分為兩種，公開的數據包括了臨床和人口數據、基因表達數據、CNA數據、表觀數據等，而需要授權的數據主要是一些個人特有數據，如原始的測序數據、單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphism，SNP）數據以及VCF文件等。現在來源于TCGA的測序原始數據存儲在癌癥基因組中心（Cancer Genomics Hub，CGHub），而序列分析數據則可在TCGA的數據中心（TCGA Data Portal）下載。隨著TCGA的數據的增長，目前有許多基于TCGA的研究，包括對癌癥分類的探索［6］、癌癥的突變標志物研究［7］、藥物靶點研究［8］等。

表1 主要的腫瘤生物信息學數據庫

European Genome-phenome Archive（EGA，https：//ega.crg.eu）［9］收集了多種測序以及分型數據，如基因組關聯分析、分子診斷以及各種目的的測序數據。目前，該數據庫已收集了超過800項研究的數據，數據量也達到了1.7 PB之巨，其中約60％都與腫瘤相關。這些數據的訪問受到嚴格的控制，用戶可通過瀏覽或搜索找到需要的數據項，但是下載則需要向指定的數據訪問控制機構申請。為了方便用戶下載數據，EGA還開發了基于java的下載工具。

Cancer Genomics Hub（CGHub，https：//cghub.ucsc.edu）［10］收集來自3個國家癌癥協會項目的基因組信息：包括癌癥基因圖譜項目（TCGA）、癌癥細胞系百科全書（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）以及為有效治療進行的治療方案研究項目（Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments，TARGET）。CGHub 收集了來自25種不同類型癌癥的測序數據，以BAM文件形式存儲，目前的數據量已經超過2 PB，并且以每周約50 TB的速率增長。CGHub支持對癌癥測序數據的瀏覽和受控制的訪問，對于來自于CCLE的數據是完全公開，而另外兩個項目的數據則是需要具有授權才可以下載。CGHub還提供了一款數據下載軟件GeneTorrent，并可在多個平臺上使用。GCHub提供的原始數據對于整合和共享癌癥相關數據具有重要作用，對癌癥基礎研究具有極大的促進作用。

International Cancer Genome Consortium（ICGC，https：//icgc.org）［11］是由多個國家多個研究機構組成的癌癥研究團體，包含來自亞洲、澳大利亞、歐洲、北美和南美的88個研究團隊。其目標是獲取包括膽道癌、膀胱癌、血癌等多達50種腫瘤及其亞型的基因組、轉錄組和表觀遺傳的全部信息，并以最快的速度和最少的限制將這些數據提供給整個科研團體，促進癌癥的機理和治療研究。到目前為止，ICGC（release 19）提供了12 979個癌癥基因組的數據，包含了16 459 160個簡單的體細胞突變，涉及到57 543個基因。用戶可通過ICGC的數據中心搜索感興趣的數據，并利用網站提供的工具下載。與TCGA一樣，ICGC的測序原始數據和涉及個體信息的數據如生殖細胞突變需要得到ICGC的授權。

Cancer Genome Anatomy Project（CGAP，http：//cgap.nci.nih.gov）［12］是NCI的一個研究項目，主要收集了正常組織、前癌組織以及癌細胞的基因表達水平，以期改善癌癥的檢測、診斷以及病患治療。CGAP網站主要提供了cDNA克隆、文庫、基因表達、SNP以及基因組變異信息，并且提供了一系列的分析工具，可實現對一個或多個基因、文庫的搜索，發掘基因組和基因中的SNP，獲取文庫中差異表達的基因，比較兩個文庫的差異表達基因，分析基因參與的通路，并且將這些信息可視化。

Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer（COSMIC，http：//cancer.sanger.ac.uk/cosmic）［13］是世界上最大最全面的有關腫瘤的體細胞突變以及其影響的資源。主要提供多種腫瘤細胞基因組中的CNA、甲基化、基因融合、SNP及基因表達信息等。最新的版本（v74，Aug 2015）中描述了超過100萬個腫瘤樣本中的2002 811個點突變，涉及到大部分的人類基因。除此之外，COSMIC中還提供了超過6×106個非編碼點突變、10 534個基因融合、61299個基因組重排、695 504個拷貝數異常、60 119 787個表達異常的詳細信息，并且這些信息在基因組和編碼基因中都進行了注釋，進而與疾病和變異類型關聯起來。COSMIC給癌癥用戶提供了十分重要而全面的腫瘤基因組變異信息。

cBioPortal for Cancer Genomics（cBioPortal，http：//www.cbioportal.org）［14］是一個癌癥基因組數據探索、可視化及分析平臺，提供CNA、基因突變信息，并根據數據完整程度提供包括mRNA豐度、蛋白豐度以及DNA甲基化水平等信息。目前，該平臺收集了105個腫瘤研究中的10 473個樣本數據。用戶可選取特定的樣本，形成數據集，并定義一系列感興趣的基因，分析這些基因在樣本中的CNA的出現頻率和基因突變頻率。在結果中除了匯總信息外，還會針對每個基因給出CNA和突變在樣本中的分布、突變位點和頻率、共表達基因以及生存曲線等；而對于用戶提供的基因列表，還可生成互作網絡并提供已知的相互作用的藥物。cBioPortal在發現腫瘤相關突變、分析基因的生物學功能以及藥物選擇等方面的研究中具有重要推進作用。

UCSC Cancer Genomics Browser（UCSC癌 癥 基因組瀏覽器，https：//genome-cancer.ucsc.edu）［15］保存癌癥基因組及臨床數據，并提供了數據可視化和分析的工具。該平臺中收集了樣本的多種信息，包括基因表達水平、CNA、通路信息等。在UCSC的癌癥基因組瀏覽器中，研究人員可以對一個或幾個實驗中的樣本及其關聯的臨床信息進行研究，可實現不同樣本以及癌癥類型之間的比較，分析基因組變異與表型之間的相關性。目前，該平臺收集了來自TCGA、CLLE、Connectivity Map以及TARGET的575個數據集，包含了超過22 700個樣本的數據。

除了UCSC癌癥基因組瀏覽器外，還有多個綜合性分析平臺基于TCGA等數據庫的基因組信息綜合性地分析基因組的變異與臨床數據和基因表達譜的關聯性。例如，癌癥基因組工作平臺（Cancer Genome Work Bench，CGWB，https：//cgwb.nci.nih.gov）［16］提供了一系列工具來挖掘、整合以及可視化TCGA等數據庫中的基因組和臨床數據，用戶可快速地比較患者臨床信息與基因組的變異及甲基化等；而canEvolve［17］數據庫收集了來自90個研究的超過10 000位病人的數據，為用戶提供兩種水平的分析數據：其一是mRNA、miRNA、蛋白的表達水平、基因組變異、蛋白相互作用數據；其二是綜合分析數據，如基因表達與miRNA表達、基因表達與CNA之間的關聯、基因富集、網絡分析及生存分析等。

2 腫瘤基因組數據庫

一般而言，腫瘤細胞的基因組中都存在著大量的變異，主要包括染色體結構的變異、CNA、基因融合以及SNP等。對腫瘤的基因組變異信息的收集和整理可促進研究者對腫瘤發生發展的認識。以下介紹一些收集和整理這類信息的數據庫。

arrayMap（http：//www.arraymap.org）［18］是 由 蘇黎世大學分子生命科學研究所構建的，提供預處理過的腫瘤基因組芯片數據以及CNA圖譜。目前，最新版的arrayMAP（Jan 2015）包含了約250種癌癥中獲得的64 000多個基因組芯片數據集。用戶可通過關鍵字搜索自己感興趣的樣本或者搜索特定文獻中的樣本，并在此基礎上分析感興趣的基因或基因組片段上的CNA；用戶還可以選擇兩個樣本來比較二者的CNA的差異。

CaSNP（http：//cistrome.dfci.harvard.edu/CaSN P/）［19］數據庫收集了來源于SNP芯片的CNA數據，并提供查詢服務。CaSNP從34種腫瘤的104項研究中獲取了約11500張SNP芯片，基于這些芯片整理出了腫瘤基因組中的CNA。用戶可以搜索基因或者感興趣的基因組區域，CaSNP將返回各項研究中的染色體區域得失頻率及平均的拷貝數，并提供下載鏈接或在UCSC基因組瀏覽器中可視化。

CanGEM（http：//www.cangem.org/）［20］是一個公開的存儲腫瘤樣本的臨床和芯片數據的數據庫。它主要利用arrayCGH芯片來發掘基因的拷貝數變異。用戶可以通過關鍵字搜索特定類型的腫瘤樣本或者發掘特定基因發生拷貝數變化的樣本構建個性化的數據集情況，然后基于這些樣本計算變異發生的頻率。CanGEM還提供原始數據下載服務，用戶可以對感興趣的數據集進行深入的分析。

Cancer Genome Project（CGP，http：//www.sang er.ac.uk/research/projects/cancergenome）［21］是 The Wellcome Trust Sanger Institute下屬的一個項目，主要目標是利用人類基因組序列和高通量的突變檢測技術識別體細胞突變，進而發現人類腫瘤發生過程中重要的基因。該項目提供了腫瘤中的CNA及基因型信息，同時也提供了一些識別突變、CNA的軟件，如BioView、GRAFT等。

BioMuta（https：//hive.biochemistry.gwu.edu/to ols/biomuta/）［22］數據庫存儲了癌癥細胞中基因的非同義單核苷酸變異，這些突變會影響基因的正常功能。BioMuta中的數據來源于COSMIC、ClinVar、UniProtKB 以及一些文獻中，最新版本（v2.0）中包含了26種癌癥中的322 922個SNP。用戶可搜索感興趣的基因，獲得該基因在癌細胞中的突變位點及其分布頻率。

3 腫瘤DNA甲基化數據庫

DNA甲基化修飾是表觀遺傳的一個重要形式，可調控基因的轉錄水平，對于維持細胞正常功能具有重要作用。DNA甲基化模式改變可能導致癌癥的發生，一些抑癌基因的高甲基化導致基因表達量降低引起癌癥發生，也可能導致一些抑癌的miRNA轉錄水平下降同樣會引發癌癥［23］。目前也有部分數據庫收集和整理腫瘤中的甲基化模式，并可與基因的表達水平比較。以下對這些數據庫作簡要介紹。

MethyCancer（http：//methycancer.psych.ac.cn/）［24］數據庫收集了腫瘤中的DNA甲基化、重復序列、癌癥相關基因、突變、CpG島以及腫瘤相關信息。用戶可搜索感興趣的基因或基因組區域，獲得相關的甲基化、重復序列、基因以及CpG島等信息。另外，網站還提供了一個可視化工具MethyView，可在一個窗口中查看一個基因組區域內上述元素的相互關系。MethyCancer可作為分析人類基因組中IpG島的分布、啟動子區DNA甲基化形式的平臺，能幫助研究人員識別腫瘤中受DNA甲基化影響的基因，發掘潛在的表觀遺傳靶點。

MethHC（http：//MethHC.mbc.nctu.edu.tw）［25］系統性地整理了來自TCGA的腫瘤基因組甲基化、基因表達、miRNA甲基化、miRNA表達以及甲基化和基因表達水平的關聯關系。目前，數據庫收集了18種人類腫瘤的超過6 000個樣本、6 548張芯片以及12 567個RNA測序數據。MethHC提供了基因及其上下游的多個區域的甲基化水平、甲基化和基因表達關系、基于甲基化位點的癌癥分層聚類以及每種癌癥中高甲基化和低甲基化的前250個基因列表。

MENT（http：//mgrc.kribb.re.kr：8080/MENT）［26］數據庫收集和整合了來自Gene Expression Omnibus（GEO）［27］和TCGA的DNA甲基化、基因表達水平數據，同時將DNA甲基化和基因表達水平關聯起來。MENT提供了友好的界面，用戶可通過基因搜索或數據集搜索來發掘差異甲基化。基因搜索返回目標基因在哪些條件下發生差異甲基化，而數據集搜索則返回一定條件下所有差異甲基化的基因。兩種搜索都可以通過設定方向、差異甲基化值和p值對結果進行篩選。

DiseaseMeth（http：//bioinfo.hrbmu.edu.cn/diseas emeth）［28］收集和整理了多種人類疾病中的甲基化數據，包括癌癥、神經發育和退行性疾病、自身免疫疾病等。目前，DiseaseMeth整合了175個高通量數據集的數據，用戶可以多種方式搜索自己感興趣的內容，如gene ID、疾病名稱等，還可以比較疾病與疾病之間、基因與基因之間以及疾病與基因之間的甲基化關系。除此之外，該數據庫還支持甲基化數據下載，研究者可將數據整合到自己的研究中。

除了上述針對癌癥基因組甲基化的數據庫外，還有一些數據庫搜集和整理更為廣泛的甲基化數據，如MethDB和NGSmethDB。MethDB（http：//www.methdb.de/）［29］是較早的 DNA甲基化數據庫，主要集中于環境因子對甲基化的影響；而NGSmethDB（http：//bioinfo2.ugr.es/NGSmethDB）［30］基于高通量測序數據，最近更新中還包含了SNP信息，以便后續分析。

4 腫瘤轉錄組數據庫

腫瘤細胞具有較強的生長和繁殖能力，生命活動旺盛，因此與正常細胞相比，基因的轉錄水平和模式也存在較大的差異。轉錄組是特定條件下細胞內全部轉錄物的總和，包括多種類型的RNA，而通常我們更關心的是編碼基因的產物mRNA以及近年來比較熱門的非編碼RNA，如小RNA（miRNA）及長非編碼RNA（lncRNA）。我們將針對一些與腫瘤相關的轉錄組數據庫作介紹。

Gene Expression Omnibus（GEO，http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）［27］是美國國家生物技術中心（NCBI）的一個子數據庫，是一個免費且公開的生物數據存儲平臺，主要存儲包括基因芯片、第二代測序以及其它高通量的功能基因組學數據。GEO將提交的原始數據分為3個層次：平臺、系列和樣本。這些原始數據又進一步組成不同的數據集，并在GEO生成基因表達譜。用戶可通過搜索獲得感興趣的數據集，利用GEO提供的t檢驗或聚類發掘感興趣的基因及其表達譜，還可進一步搜索與之表達譜相似的基因。GEO的原始數據符合MIAME（Mini-mum information about a microarray experiment）數據標準（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/info/MIAME.html），提供了包括原始數據、處理后數據、樣本信息、實驗設計方案、芯片注釋信息以及實驗和數據處理流程等信息。GEO還支持數據下載，用戶可將感興趣的樣本或數據集下載下來，用于自己的研究。

ArrayExpress（https：//www.ebi.ac.uk/arrayexpr ess/）［31］是歐洲生物信息協會（EMBL-EBI）下屬的功能基因組數據庫，收集整理基于芯片和測序的基因組數據。其數據一部分是直接提交到ArrayExpress，另一部分是從GEO導入的，目前收集了7 000個測序研究以及42000個基于芯片的研究中的超過1.5×106個樣本數據。ArrayExpress的數據格式符合MIAME和Minimum Information about Sequencing Experiment（MINSEQE，http：//www.fged.org/projects/minseqe/）標準，包含了詳細的樣本和實驗信息，用戶可通過關鍵字搜索感興趣的樣本。網站還提供了統一的數據提交工具Annotare，方便用戶提交數據。

Oncomine（https：//www.oncomine.org/）［32］致 力于收集、標準化并分析腫瘤樣本的基因表達譜芯片數據，為生物醫藥領域的研究者提供腫瘤轉錄組數據。目前，Oncomine已經收集了來自715個數據集的86 733個樣本，用于識別腫瘤基因組中失調的基因、通路和調控網絡。Oncomine可提供基因在腫瘤樣本和正常樣本間、腫瘤樣本和腫瘤樣本間、正常樣本和正常樣本間的差異表達、基因表達譜、共表達基因等信息。用戶可選擇一組樣本，如腫瘤類型、賴藥性、組織類型等，獲得顯著高表達和低表達的基因，同時可聯合不同樣本，分析共同顯著差異的基因，幫助用戶從大量的差異表達基因中挑選在多樣本中都顯著差異的基因。對于獲得的一系列感興趣基因，用戶還可進行篩選，作富集分析，并可視化受影響的通路等。需要注意的是，Oncomine是一個面向非盈利團體的受密碼保護的數據分析平臺，因此用戶需要注冊才可使用其服務。

OncomiRDB（http：//bioinfo.au.tsinghua.edu.cn/member/jgu/oncomirdb/）［33］的目標是收集和注釋通過實驗驗證的對癌癥具有促進或抑制作用的miRNA。該數據庫中的miRNA至少符合以下一條：調控至少一種與腫瘤相關的表型或細胞過程，如增殖、凋亡、遷移、侵襲、衰老和細胞周期調節；或者有實驗證據證明直接調控至少一個原癌基因或抑癌基因。該數據庫的所有數據是通過人工收集和整理，目前包含2259條調控關系，涉及到328個miRNA以及829個靶基因。用戶可直接搜索某種miRNA，也可以通過模糊搜索得到miRNA以及靶基因列表，還可以限定組織、腫瘤類型、以及miRNA功能分類，獲得特定細胞類型中的特定類型的miRNA及其靶基因，結果可以以列表和圖形方式給出。用戶還可直接下載OncomiRDB中提供的全部調控關系，這些高可信度的miRNA-靶基因關系是miRNA功能研究的重要資源。

miRCancer（http：//mircancer.ecu.edu/）［34］提 供了較為全面的miRNA集合以及它們在多種腫瘤中的表達情況。miRCancer中的數據獲取過程如下：首先利用文本挖掘方式從PubMed中搜索與miRNA相關的文章，并獲取miRNA的表達情況，再人工驗證，以提高數據的準確度。目前，數據庫中已經搜集了44 000余種miRNA，包括176種腫瘤中的3 700多個腫瘤相關的miRNA。用戶可直接搜索某種miRNA，結果頁面將給出其在不同腫瘤樣本中的表達情況，以及相關文獻；也可以限定miRNA和腫瘤類型，結果頁只列出該腫瘤中的相關研究。另外，數據庫還提供了兩種分析工具，可對不同物種或腫瘤中的miRNA進行聚類分析或卡方檢驗。

SomamiR（http：//compbio.uthsc.edu/SomamiR/）［35］數據庫主要收集miRNA及其靶序列上的突變，miRNA上的突變會改變其識別的靶序列，而靶序列上的突變則可能導致miRNA結合能力減弱甚至不能結合。SomamiR數據庫提供了miRNA序列上的體細胞突變、利用CLASH、PAR-CLIP、HITSCLIP實驗獲得的靶序列中的體細胞突變、預測的靶序列中的體細胞突變等。另外，數據庫還提供了存在miRNA靶序列體細胞突變且腫瘤相關的基因及其參與的通路，受影響的通路可在KEGG通路中展示。數據庫中的所有內容都可以免費下載。

ChiTaRS（http：//chitars.bioinfo.cnio.es/）［36］數 據庫記錄了來自人類、小鼠、果蠅等8個物種中的嵌合轉錄本，同時收集了1400個人類癌癥基因組序列斷點以及與之對應的嵌合轉錄本的表達水平數據。用戶可搜索某種疾病中染色體上的斷點及涉及的基因，也可提供一段DNA序列檢查是否存在斷點，還可以比較不同物種中的斷點。這些斷點信息以及在各物種中的比較可幫助我們理解嵌合轉錄本的進化以及其在腫瘤發展中的作用。

5 腫瘤蛋白組數據庫

蛋白是生命活動的主要承擔者，細胞的各項生命活動都與蛋白有著密切的聯系，因此細胞內蛋白的種類、數目和形式對細胞功能起著重要的作用。蛋白結構變異、蛋白修飾的改變以及蛋白含量的變化等導致細胞的生長和代謝變化是腫瘤發生的重要因素。對于腫瘤細胞中蛋白的種類、含量以及修飾的記錄對于解析腫瘤的表型具有重要的價值。我們將介紹一些與腫瘤細胞中蛋白組相關的數據庫。

Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium（CPTAC，http：//proteomics.cancer.gov/programs/cptacnetwork）［37］是由NCI啟動的一項旨在識別和描述腫瘤組織和正常組織中的全部蛋白，整合基因組和蛋白組的數據，發掘可作為腫瘤生物標記的候選蛋白并排序，最終在一組相關樣本中驗證。CPTAC由蛋白組特征研究中心（PCCs）、數據整合中心以及資源中心組成。PCCs通過質譜測定腫瘤組織中的蛋白類型、含量、蛋白修飾等，數據整合中心負責將PCCs的數據整理并公開，資源中心負責整理和發放樣品以及實驗的參考材料等。目前，CPTAC已發表近20項蛋白組研究，主要是直結腸癌、卵巢癌和乳癌中的蛋白組研究以及一些對于實驗條件和技術的測試性研究。目前CPTAC提供的數據還較少，還處于起步階段，但是與TCGA這類大型的基因組研究項目類似，未來CPTAC可能成為蛋白組研究的重要資源，可提供高質量的癌癥蛋白組數據。

dbDEPC（http：//lifecenter.sgst.cn/dbdepc/）［38］是一個專門收集腫瘤樣本中出現的差異表達蛋白的數據庫。最新版本（v2.0）收集了來自241篇文獻的331項質譜數據，在20種腫瘤中發現了4 029個差異表達蛋白。用戶可通過關鍵字或蛋白序列搜索特定蛋白，獲得該蛋白發生差異表達的樣本及其表達譜；也可以瀏覽特定樣本或特定質譜數據中差異表達的蛋白。

Cancer Proteome Variation Database（CanProVar，http：//bioinfo.vanderbilt.edu/canprovar/）［39］是 一 個 存儲人類蛋白組中的體細胞和生殖細胞發生的單個氨基酸突變，特別是那些與腫瘤發生和發展有關系的氨基酸突變。CanProVar中的數據主要來源于TCGA、COSMIC、OMIM、HPI等數據庫以及一些研究文獻。目前，該數據庫包含了11445個與腫瘤相關的蛋白突變位點以及超過40 000個與癌癥無關的蛋白突變位點。用戶可在網站中搜索特定蛋白或者某種腫瘤，獲取蛋白的突變情況，在結果頁面會給出蛋白的基本信息、GO注釋以及相關的研究文獻。

CancerPPD（http：//crdd.osdd.net/raghava/cancerppd/）［40］收集了通過實驗驗證的具有抗腫瘤作用的肽段（ACP）和蛋白，這些數據來源于公開發表的文獻、專利和其他的數據庫。目前，CancerPPD包含了3 491個ACP以及121個抗腫瘤的蛋白。對于每一個條目，該數據庫都提供了全面的注釋信息，包括來源、肽段的特性、抗癌活性、羧基端和氨基端修飾、構象以及肽段的四級結構等。用戶可搜索和瀏覽蛋白、ACP，查看與之相關的注釋信息。除此之外，網站提供了多種比對工具，用戶可通過比對來搜索序列或結構相似的肽段。

Cancer3D（http：//cancer3d.org/）［41］數 據 庫 整合了來自TCGA和CCLE的體細胞錯義突變信息，在蛋白結構水平上分析其對蛋白功能的影響。該數據庫為每個蛋白提供了兩個不同的分析工具：e-Driver和e-Drug。E-Driver可展示突變在蛋白中的位置、存在的結構域、與之相互作用的蛋白，并提供蛋白結構的3D視圖，幫助用戶判斷突變對蛋白功能的潛在影響；e-Drug可提供蛋白突變對藥物活性的影響，可查看不同結構域上的突變對藥物活性的影響，可幫助用戶發掘出蛋白中可能的藥物靶點結構域。Cancer3D提供的這兩項服務可幫助研究者評估突變對蛋白功能以及藥物效果的影響，理解腫瘤突變和賴藥性的關系，具有重要的應用價值。

6 癌基因數據庫

腫瘤相關基因包括原癌基因和抑癌基因，大部分都與細胞的生長、增殖、遷移、侵襲、衰老、凋亡以及細胞周期有關。隨著研究的深入，已經發現許多與腫瘤相關的基因。對于已知腫瘤相關基因的收集、整理并共享可幫助研究者快速獲得大量的腫瘤相關基因的信息，減少研究者的時間成本。以下對一些腫瘤相關基因的數據庫作簡單介紹。

DriverDB（http：//driverdb.ym.edu.tw/Driver DB/）［42］收集了來自 TCGA、ICGC、TARGET 等數據庫的總共6 000多個外顯子組測序數據，并利用dbSNP、COSMIC等注釋信息和生物信息學方法識別腫瘤驅動基因。用戶可通過“Cancer”頁面選取特定的腫瘤類型，得到該腫瘤中的驅動基因列表，并可獲得它們的基因本體信息（GO）、參與的通路以及基因間的互作關系等。而通過“Gene”頁面可搜索感興趣的基因，查看該基因不同區域在不同腫瘤中的突變頻度。另外，網站還提供元分析（Meta-Analysis），用戶可選取一組樣本做個性化分析。

Network of Cancer Genes（NCG，http：//bio.ifomieo-campus.it/ncg）［43］收集和整理了多種腫瘤中的已知和候選的腫瘤相關基因。候選基因數據主要來源于基因組測序、外顯子測序以及基因篩選實驗（gene panel screening）。最新版（v5.0）中包含了518個已知的腫瘤相關基因及1053個候選基因，覆蓋了49種腫瘤，同時提供了miRNA與基因之間的調控關系。用戶可瀏覽或搜索一個或多個基因，獲得與該基因相關的功能和疾病注釋信息、突變信息、表達譜、miRNA及蛋白互作關系等，還可以可視化miRNA調控關系和蛋白互作網絡，用戶可保存獲得的結果。除此之外，用戶還可下載全部腫瘤相關基因。

TP53MULTLoad（http：//p53.fr）［44］是 一 個 人工收集的有關TP53基因突變的網站，包含了UMD TP53（http：//www.umd.be：2072/）［45］數 據 庫 以 及與TP53有關的信息。用戶可利用該網站獲取到p53蛋白的所有點突變的相關信息，如生化活性等。同時，該網站還提供有關TP53的分析工具，如TP53 Mut Assessor，允許用戶在個人電腦上獲取p53各種突變多方面的信息。

7 腫瘤與藥物數據庫

腫瘤細胞的耐藥性是臨床腫瘤治療失敗的主要原因之一，因此尋找耐藥靶點成為腫瘤藥物開發領域的熱點之一。除了耐藥性，腫瘤細胞對藥物的敏感性、藥物的副作用、腫瘤細胞的潛在藥物靶點開發等也是腫瘤藥物的重要研究方向，且依賴于醫療臨床大數據的采集和分析。數據庫的構建使得結構化的數據便于進行統計分析，從而研究治療方案及療效評價、藥物副反應情況、腫瘤病人的治療現狀等，有助于深度挖掘腫瘤細胞與藥物之間的關聯，為精準醫療提供參考依據，促進腫瘤新藥研發。

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer（GDSC，www.cancerRxgene.org）［46］由英國桑格研究院（Sanger Institute）開發，收集腫瘤細胞對藥物的敏感度和反應。癌基因組的變異會影響臨床治療的效果，不同的靶點對藥物的反應也有很大不同。因此這類數據對于發現潛在的腫瘤治療靶點十分重要。GDSC的數據來自75 000個實驗，描述了約200個抗癌藥物在1000多種腫瘤細胞中的反應。該數據庫中的癌基因組突變信息來自COSMIC數據庫，包括癌基因點突變、基因擴增與丟失、組織類型以及表達譜等。用戶可以從化合物、癌基因和細胞系3個層面對數據庫進行檢索，癌基因或細胞系對不同藥物的反應會被詳細列出，并且結果會以圖形化的界面加以展示，包括統計分析，火山圖及相關文獻等。檢索結果以及整個數據庫都可由用戶下載以進行后續分析。

canSAR（http：//cansar.icr.ac.uk）［47］是 由 英 國癌癥研究院（The Institute of Cancer Research）開發，致力于幫助藥物開發與腫瘤轉化醫學研究。該數據庫包含了多種類型的數據，包括生物學、藥理學、化學、結構生物學和蛋白質相互作用網絡。這些不同類型的數據被整合起來以解決復雜的生物學問題，例如某個蛋白在不同腫瘤類型中的表達情況或突變情況，哪些化合物可以影響某類腫瘤細胞系的生長，某類藥物會結合哪些蛋白并影響其生物學活性等。用戶可以通過基因、蛋白、蛋白家族、蛋白3D結構、細胞系及藥物來瀏覽或查詢整個數據庫，結果以詳細列表的形式展示，并鏈接到相關信息資源。目前canSAR包含2萬多個蛋白，約1.2萬種細胞系，100萬個化合物結構，整合了ArrayExpress、UniProt、COSMIC等11種數據源的數據。

CancerResource（http：//bioinformatics.charite.de/cancerresource）［48］致力于收集與腫瘤相關的化合物與靶標之間的聯系，由柏林夏洛特醫科大學開發。眾多的生物學和醫學實驗發現了多種化合物可以用于激活或者抑制與腫瘤相關的癌基因，這些化合物可能成為潛在的藥物靶點。然而這些信息都存在于大量的文獻中，需要用文獻挖掘的方法提取有用的信息。CancerResource通過文獻挖掘以及整合多種數據源的方式收集并發現了大量化合物及其靶點的信息。用戶可以選擇多種檢索數據庫的方式，包括搜索化合物、靶標、細胞系、突變、信號通路等。結果頁面包含化合物與靶標的詳細信息、表達圖譜及相關數據來源鏈接等。該數據庫收錄了近50 000個化合物，3 000多個與腫瘤相關的蛋白，2000多個細胞系以及約9×105條突變信息。由于整合了多種數據源，CancerResource提供的數據資源非常全面，將有助于精準醫藥的開發與研究。

CancerDR（http：//crdd.osdd.net/raghava/cancerdr）［49］是另一個有助于精準醫療的數據庫，由印度CSIR微生物技術研究所開發維護。耐藥性是腫瘤治療的一大障礙，藥物靶點的突變是腫瘤產生耐藥性的重要原因之一。CancerDR收集了148種抗癌藥物以及它們在952種細胞系中的藥理狀況，對于每一個藥物靶點提供了序列的天然變體、突變體、三維結構和序列突變信息。其界面允許用戶通過藥物靶點、細胞系、藥物名稱和三維結構來檢索或者瀏覽數據庫，檢索結果將以列表的形式展現。同時，作者還開發了一些在線分析工具，例如突變序列比對和聚類分析等。該數據庫有助于發現新的藥物靶點突變，并識別能殺死多種癌細胞的藥物分子，從而促進腫瘤耐藥性的治療。

另一個更廣泛收集耐藥性信息的數據庫是由劍橋大學開發的Platinum（http：//structure.bioc.cam.ac.uk/platinum）［50］。該數據庫不局限于腫瘤數據，包含超過1000種蛋白配體復合物的三維結構突變，以及這些突變對其親和力的影響。這些數據由人工從180多篇相關文獻中提取得到，共有200多個復合物。Platinum的用戶搜索界面包括多種限制條件，能使用戶快速精確地從數據庫中檢索出需要的信息。該數據庫將蛋白質結構突變與配體的親和力關聯起來，有助于研究由突變引起的疾病耐藥性。

8 問題與展望

腫瘤生物信息學數據庫發展迅速，但同時也存在一些問題與挑戰。例如，與腫瘤相關的數據積累越來越快，單個研究課題就可能產生10 TB以上的原始數據，分析處理這些數據將耗費巨大的計算資源，如果要進行大規模數據分析所需要的資源將是難以承受的，如何將這些海量數據有效地存儲起來，并以適當的格式提供給研究人員成為急需解決的問題。在數據迅速積累的情況下保持數據庫的及時更新與升級也是非常重要的問題。另外，由于組學數據格式并不統一，現有的數據庫大多只針對某一種組學數據或某一類特定的數據類型，整合多種數據類型可以促進尋找腫瘤驅動基因及治療靶點，如何將獨立的、分散的數據庫中的信息整合到一起并開發新的數據整合算法，形成標準化、全方面的腫瘤信息數據庫是目前該研究領域的新挑戰。最后，目前廣泛應用的腫瘤數據庫主要集中在歐美等國，而我國有一些高發腫瘤類型在西方國家并不高發，如鼻咽癌和食管癌，因此這兩類腫瘤的相關數據相對較少，研究也不多；反之，在西方國家高發的黑色素瘤在我國發病率極低。此外，由于人種的差異，同一種腫瘤在不同人種中的易感位點和基因突變頻率也不盡相同。因此需要開發一些針對我國特有高發腫瘤類型或者針對亞洲人群的數據庫，為我國的腫瘤研究提供高質量的數據服務與對比分析，同時完善全球腫瘤研究的數據資源。

目前，國內癌癥研究相關數據庫主要涉及到癌癥病例的收集和整理的腫瘤登記數據庫以及針對miRNA、甲基化等熱門領域的數據庫。前者根據癌癥病例數據的特點設計適宜的數據庫結構，提高病例信息的管理水平，是循證醫學十分重要的資源。目前，已有針對乳腺癌［51］、原發骨腫瘤［52］、腦腫瘤［53］等癌癥的數據庫，收集和整理了不同癌癥患者的病例信息。而miRNA、甲基化是目前生物學研究的前沿和熱門領域，也是國內癌癥研究的重要方向。除了前述的 MethyCancer［24］、DiseaseMeth［28］及OncomiRDB［33］等數據庫外，還有多個數據庫也是針對這些熱門領域的。dbDEMC［54］和 nc2Cancer［55］都是人類癌癥相關的非編碼RNA數據庫，分別記錄了非編碼RNA的表達譜及其與腫瘤的關系；而李孟嬌等［56］構建的有關喉癌的數據庫則整理與喉癌相關的基因、蛋白以及miRNA甲基化和表達數據。這些數據庫的構建為國內的癌癥研究積累了重要的具有地域特色的癌癥基礎數據，為針對本國的腫瘤研究奠定了一定的基礎。值得注意的是，我國腫瘤病例登記目前還處在初級階段，信息分散且數據量比較有限，需要更多的努力來整合并擴大覆蓋面；而針對熱門領域的數據庫要注重數據庫的維持和更新，保持數據庫的時效性，進一步提高數據的科研和應用價值。

雖然存在問題與挑戰，腫瘤生物信息學數據庫已經為腫瘤研究做出了巨大的貢獻。癌癥研究領域豐富的實驗數據促進了一大批腫瘤生物信息學數據庫的出現，這些數據庫所提供的在線數據分析功能與下載平臺又大大地促進了我們對腫瘤發生發展機制的認識。隨著生物學大數據時代的到來，利用生物信息學進行數據分析與詮釋已經成為實驗研究不可或缺的手段與資源。隨著日新月異的技術革新與精準醫療項目的開展，必定會出現更多的腫瘤數據庫，并最終從根本上改變癌癥的診斷和治療方式。

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