貝伐單抗動脈灌注聯合化療栓塞術治療原發性肝癌的血管造影變化及初步評價

朱帝文，張海瀟，顧俊鵬，紀衛政，曹耿飛，任偉新

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貝伐單抗動脈灌注聯合化療栓塞術治療原發性肝癌的血管造影變化及初步評價

朱帝文，張海瀟，顧俊鵬，紀衛政，曹耿飛，任偉新

目的 分析貝伐單抗動脈灌注聯合化療栓塞術（TACE）治療原發性肝癌患者的血管造影變化，評價其治療的有效性和安全性。方法 選取2012年10月—2013年8月于新疆醫科大學第一附屬醫院至少經過1次TACE治療ART評分≥2.5分的13例原發性肝癌患者為研究對象，給予其貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療。治療后于2012 年11月—2014年3月進行隨訪，患者每隔4～8周入院復查，評價治療效果及不良反應，并觀察患者血管造影表現。結果 第1次貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療后，3例患者疾病進展（PD），未再次行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療；其余10例患者接受第2次貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療，動脈造影可見腫瘤血管明顯減少，而剩余的血管出現正常化表現，部分未沉積碘油顆粒的病灶在延遲期未見顯影；正常肝動脈血管管徑變細，腫瘤組織血流量降低。在隨訪過程中，1例患者隨訪1次后因更改聯系方式失訪。隨訪的12例患者中，4例死亡，8例存活。無疾病進展生存時間為356.5 d（220～452 d），中位生存時間為410.0 d（246～585 d）。13例患者術后評價療效完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）2例，疾病穩定（SD）8例和PD 3例。未觀察到其他嚴重藥物及治療相關性不良反應發生。結論 貝伐單抗動脈灌注聯合TACE用于治療肝細胞癌患者，動脈造影可見腫瘤血管減少，腫瘤血管正常化，安全、有效，對TACE治療后ART評分≥2.5分的患者不失為一個有效的替代策略。

肝腫瘤；血管生成抑制劑；化學栓塞，治療性；血管造影術

朱帝文，張海瀟，顧俊鵬，等.貝伐單抗動脈灌注聯合化療栓塞術治療原發性肝癌的血管造影變化及初步評價［J］.中國全科醫學，2015，18（3）：350-354.［www.chinagp.net］

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原發性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，發病隱匿，腫瘤血管形成活躍是其突出特征，僅有不到20%的患者能夠早期發現并進行根治性治療［1-2］，但預后不佳。目前經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）已成為不可切除的中晚期肝癌的標準治療方案［3］。但TACE后病灶內血管再生常是腫瘤復發進而導致進展的重要原因［4］。抗血管生成藥物貝伐單抗是重組的人源化抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體結合，抑制腫瘤新生血管生成，使現有血管退化，并促使異常腫瘤血管正常化［5］。本研究通過貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療原發性肝癌患者，觀察治療后其動脈血管造影變化，初步評價治療的有效性與安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：（1）至少經過1次TACE治療后，14～90 d行ART評分［6］≥2.5分的原發性肝癌患者；（2）不需要治療的胸、腹腔積液和肝性腦病者；（3）體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0～2分者； （4）預期壽命至少12周者。排除標準為TACE治療后有以下之一者：（1）腫瘤侵犯膽管致膽管梗阻者；（2）明確的肝動脈-門靜脈瘺，而術中無法封堵瘺口者；（3）門靜脈廣泛癌栓且肝功能Child-Pugh評分為C級者；（4）腦轉移者。

1.2一般資料 選取2012年10月—2013年8月新疆醫科大學第一附屬醫院符合納入與排除標準的13例原發性肝癌患者為研究對象，其中男12例，女1例；年齡34～73歲，中位年齡55歲；體力狀況ECOG評分：3分4例，2分9例；肝功能Child-Pugh評分，A級 （5～6分）1例，B級（7～9分）9例，C級（10～15分）3例；肝癌巴塞羅那分期（BCLC）：C期10例，D期3例；肝病史：乙肝12例，丙肝1例；實驗室檢查：甲胎蛋白4.7～1 000.0 μg/L，總膽紅素192～5 162 μmol/L，清蛋白21～24 g/L；腫瘤特征：平均腫瘤直徑7.6 cm，多發腫瘤結節10例，血管侵犯5例。

1.3研究方法 患者再次治療時給予貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療。具體操作步驟：在數字減影血管造影（DSA）設備監視下，按Seldinger穿刺技術規范［7］行股動脈穿刺，同時行肝動脈造影，觀察肝臟內病灶的供血狀況，然后進超選插管至腫瘤供血動脈，經導管動脈灌注貝伐單抗注射液 （5 mg/kg），再根據腫瘤的供血狀況、肝功能分級及腫瘤大小等，給予適量的碘化油與奧沙利鉑（40 mg/m2）配置成的混懸液行TACE。患者治療4～8周后行血常規、肝腎功能、凝血功能、腹部增強CT、甲胎蛋白等檢查，評價后再次行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療，共2次。術中肝動脈造影觀察動脈血管變化。

1.4隨訪及預后 治療后于2012年11月—2014年3月進行隨訪，患者每隔4～8周入院復查，記錄患者疾病進展（PD）時間、生存時間、體力狀況ECOG評分等指標。按照改良版實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）［8］，治療4～8周后根據腹部增強CT評價療效，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和PD。

1.5不良反應 以美國國家癌癥研究所通用毒性標準4.0（CTCAE v4.0）［9］評價術后不良反應，主要評價指標有：血常規、肝腎功能、血壓、出血傾向、胃腸道反應等。

2　結果

2.1一般結果 第1次貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療后，3例患者PD，未再次行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療；其余10例患者接受第2次貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療。

2.2血管造影變化 肝內多發肝癌結節患者7例，于動脈期可見肝動脈血管較治療前變細，血流灌注量減少；毛細血管期可見前次栓塞后的碘油顆粒沉積影，部分碘油顆粒沉積良好，腫瘤體積縮小，而形態扭曲、管徑擴大、大小不一、相互交聯的腫瘤血管明顯減少；延遲期可見異常結節狀濃染的腫瘤染色灶較治療前減少（見圖1）。巨塊型肝癌患者2例，其中1例患者碘油顆粒呈完全填充型，腫瘤較治療前縮小，未見明顯造影劑濃染；1例患者病灶表現為部分填充型，見腫瘤內殘存血管顯影，遠端腫瘤血管內碘油顆粒沉積良好，腫瘤體積較治療前無明顯變化，同常規TACE治療后的造影表現相同。彌漫性肝癌并肝動脈-門靜脈瘺及門靜脈癌栓患者1例，術前血管造影可見肝內多發、滿布的小結節狀異常造影劑濃染，并有多支肝動脈-門靜脈瘺；術中栓塞肝動脈-門靜脈主要瘺口，于肝固有動脈給予奧沙利鉑與碘油混懸顆粒行栓塞術，再給予動脈灌注貝伐單抗；再次行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療后肝動脈造影可見肝內散在的碘油顆粒沉積影，肝內彌漫性的小結節狀異常染色灶較治療前減少（見圖2）。

同行評議：

（1）ART評分系統是一種簡單、快捷評價TACE治療后腫瘤是否進展的方法，該方法尚未廣泛應用。

（2）對于肝癌患者行肝動脈化療栓塞術后的進一步治療方案，指南中未給予明確答案。

（3）貝伐單抗應用于肝癌治療，相關文獻為靜脈滴注，本研究應用介入技術，將導管置于肝動脈，提高肝臟局部藥物濃度，能夠提高治療效果。

圖1　血管造影表現Figure 1 Angiographic appearance

圖2　增強　CT和血管造影表現Figure 2 Findings of enhanced CT and angiography

2.3隨訪及預后 在隨訪過程中，1例患者隨訪1次后因更改聯系方式失訪。隨訪的12例患者中，4例死亡，8例存活。無疾病進展生存期為356.5 d（220～452 d），中位總生存期為410.0 d（246～585 d）。13例患者4～8周入院復查后再次評價，6例患者肝功能Child-Pugh評分等級上升，6例患者保持穩定，1例患者下降；6例體力狀況ECOG評分較前好轉，7例保持原有水平，未有體力狀況ECOG評分下降患者；評價療效CR 0例，PR 2例，SD 8例和PD 3例。

2.4不良反應 主要不良反應包括栓塞后綜合征（發熱及腹痛，6例）；肝功能方面：轉氨酶升高（11例），膽紅素升高（2例）；胃腸道反應（惡心及嘔吐，5例）；2例出現過敏反應，表現為顏面及手部出現皮膚紅疹，給予地塞米松注射液抗過敏治療后恢復；2例出現黑便，出血量較少，出血自行停止，未給予特殊處理。血常規未觀察到骨髓抑制表現，腎功能、凝血時間未有明顯異常。無其他嚴重藥物及治療相關性不良反應發生。

3　討論

腫瘤血管靶向治療（tumor vasculartargeted therapy）以腫瘤供養血管網為靶點，是提高腫瘤治愈率的一種新方法。根據作用機制不同，血管靶向治療分為抗血管生成療法 （anti-angiogenesis therapy）和血管阻斷療法（vascular-disrupting therapy）。前者旨在抑制血管新生，而后者則旨在迅速毀滅性關閉實體瘤中已經形成的血管網。TACE屬于血管阻斷療法，將化療藥物與碘化油混合后使其沉積于腫瘤血管，可使化療藥物長時間聚集于腫瘤細胞周圍，并且能阻斷腫瘤滋養血管，使腫瘤細胞死亡。

對于行TACE治療的患者，影響其生存的因素主要包括腫瘤負荷、肝功能評分、膽紅素水平、門靜脈癌栓、腫瘤血供及邊緣情況等，而在TACE治療后可因VEGF呈高表達狀態使得腫瘤血管新生、再通、血管代償以及腫瘤血管的通透性增加等而導致疾病進展［10］。

ART評分系統是一種簡單、快捷評價TACE治療后腫瘤是否進展的方法［11］。對原發性肝癌患者初次行TACE治療后，根據患者不同病情在14～90 d內運用ART評分系統進行評估。對于ART評分≥2.5分的患者不能從TACE治療中長期獲益，因而不建議再次行TACE治療，而應當考慮替代策略［12］。從ART評分系統進行分析，這部分患者腫瘤進展的原因一部分是腫瘤無應答，另一部分為肝癌患者行TACE治療后，對正常肝組織造成不可逆的肝功能損害。因此，如何提高腫瘤應答率，同時最大程度上保護肝功能成為肝癌患者介入治療能否成功的關鍵。

抗血管生成藥物貝伐單抗能封閉VEGF，阻止其在血管內皮細胞中發揮作用，可被動地截除未成熟和滲漏的脈管，主動重塑剩余脈管結構，使之與正常脈管結構更相似；還可減小血管直徑和長度、降低血管通透性［13-15］。這種正常的脈管結構表現為滲漏少、管壁擴張少、扭曲度減少，而且基底膜趨于正常，周細胞覆蓋范圍更廣。形態學改變的同時伴隨著功能改變，腫瘤組織間質壓力降低、腫瘤氧供增加、藥物向腫瘤細胞的滲透性增強［16-17］。這些形態和功能上的變化可以增加腫瘤化療和放療的敏感性。而對于肝硬化肝癌患者，血管通透性的減少可以減少腹腔積液［18-20］。此外，貝伐單抗結合VEGF后可作用于肝竇內皮細胞（SEC）降低在竇周基質降解及肝竇擴張中發揮重要作用的基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達［21］，進而改善患者的肝功能［22］。

本研究將抗血管生成療法和血管阻斷療法有機結合。通過貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療13例患者，2例為PR，8例為SD，僅有3例為PD。13例患者中位總生存時間為410.0 d，而相關文獻進展期原發性肝癌患者總生存時間為321 d［23-24］。在肝功能評價方面，6例肝功能Child-Pugh評分等級上升，6例保持穩定，僅有1例下降。提示貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療能夠使患者在生存時間方面獲益，同時提高了腫瘤應答率，而對于肝功能能夠起到保護作用。但是，1例患者失訪，對于小樣本的觀察性研究造成一定的信息量損失。由于失訪率＜10%，本研究還是具有可信度的。

本研究中，通過對再次行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療患者的肝動脈造影可以觀察到形態扭曲、管徑擴大、大小不一、相互交聯的腫瘤血管明顯減少，而剩余的血管出現正常化表現，部分未沉積碘油顆粒的病灶在延遲期未見顯影；正常肝動脈血管管徑變細，腫瘤組織血流量降低。

綜上所述，肝動脈腫瘤供血血管灌注貝伐單抗，可以有效降低藥物使用量，降低不良反應發生率，抑制栓塞后高表達狀態的VEGF，促進腫瘤血管正常化，增加局部化療藥物的敏感性，同時能夠減少腹腔積液、保護肝功能。對于BCLC B期、TACE治療后ART評分≥2.5分的肝癌患者，行貝伐單抗動脈灌注聯合TACE治療不失為一個有效的替代TACE治療的策略。但本研究納入樣本量較少，隨訪時間較短，未獲得總生存時間，需要繼續完善大樣本分析，不斷探索對于個體患者更好的治療劑量和治療時間，進一步完善這一治療方案。

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（本文編輯：崔麗紅）

Arterial Infusion with Bevacizwmab Carcinoma with Anti-angiogenesis Therapy Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization：the Angiographic Appearance and Preliminary Evaluation of Efficacy

ZHU Di-wen，ZHANG Hai-xiao，GU Jun-peng，et al.Department of Interventional Radiology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

Objective To analyse the angiographic appearance of patients with primary hepatocellular carcinoma who are treated with arterial infusion with Bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE），and to evaluate the efficacy and safety of the treatment.Methods 13 patients with primary hepatocellular carcinoma who underwent TACE at least 1 time in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from October 2012 to August 2013，were selected as study subjects，ART score of each case was≥2.5 points after treatment，all cases were treated with arterial infusion with Bevacizumab combined with TACE.After combination treatment，all cases were followed up from November 2012 to March 2014，all cases received reexamination every 4-8 weeks，the therapeutic effects and adverse reactions were evaluated，and the angiographic appearance was observed.Results After the first treatment with arterial infusion with Bevacizumab combined with TACE，3 patients did not undergo the second combination treatment because of progression disease（PD），the other 10 patients received the second combination treatment.The angiographic appearance showed the number of tumor vascular decreased significantly，the remaining vessels appeared normal，and some lesions without iodine oil particles deposition were not visualized in the delayed phase；the diameter of normal hepatic artery decreased，and blood flow volume of tumor tissues decreased.During follow-up，1 patient lost contact with research team due to ways of contact changed.Among the remaining 12 patients，4patients died，8 patients survived.The mean progression free survival was 356.5 d（220-452 d），the median overall survival time was 410.0 d（246-585 d）.According to results of postoperative efficacy evaluation，nobody experienced a complete response（CR），a partial response（PR）was observed in two patients，and eight showed a stable disease（SD），the other three cases showed a PD.The drug-related and treatment-related adverse effects were not observed.Conclusion When treating hepatocellular carcinoma patients with arterial infusion with Bevacizumab combined with TACE，the decreased number of tumor vascular and tumor vascular normalization can be seen through arteriography，the combination treatment is safe and effective，and is a valid alternative strategy for the patients whose ART score are≥2.5 points after TACE treatment.

Liver neoplasms；Angiogenesis inhibitors；Chemoembolization，therapeutic；Angiography

R 735.7

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.026

830054新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院介入放射科

任偉新，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院介入放射科；E-mail：rwx1031@163.com

2014-06-05；

2014-12-02）