口服中藥治療惡性腹水隨機對照試驗的系統評價及Meta分析

朱淑青，張 梅，李 平

（1.安徽中醫藥大學，合肥 230031;2.安徽省立醫院，合肥 230001）

口服中藥治療惡性腹水隨機對照試驗的系統評價及Meta分析

朱淑青1，2，張 梅2*，李 平2

（1.安徽中醫藥大學，合肥 230031;2.安徽省立醫院，合肥 230001）

目的 系統評價口服中藥在惡性腹水（MA）治療中的療效及對患者生存質量的改善作用。方法交叉檢索各大電子數據庫，檢索年限到2014年9月，納入符合標準的隨機對照試驗（RCT）。參照Cochrane系統評價的要求，對選擇納入的臨床試驗進行方法學質量的評估、數據的提取和數據的分析。結果 納入符合要求的RCT中文文獻27篇，共納入1 742例，觀察組906例，對照組836例。17篇文獻明確的記錄有生活質量評分變化。1）27項隨機對照研究的總有效率Meta分析結果顯示RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53，P＜0.001，差異有統計學意義，提示配合口服中藥的觀察組治療惡性腹水療效明顯優于對照組。2）17篇文獻進行生存質量的Meta分析結果顯示RR 2.03;95%CI 1.72 to 2.39，P＜0.001，差異有統計學意義，提示口服中藥組的生存質量改善比對照組更顯著。結論 口服中藥的參與能明顯增加惡性腹水的有效控制率，改善患者的生存質量。

口服中藥;惡性腹水;生存質量;Meta分析

惡性腹腔積液（malignant ascites）常繼發于卵巢癌、消化道腫瘤、淋巴瘤、乳腺癌、子宮頸癌和子宮內膜癌，也可見于腹膜原發性惡性間皮瘤［1］。最常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤，約50%的腫瘤患者以腹腔積液為初發癥狀［2］，從診斷腹腔積液之日起中位生存期為5.7個月［3］，尤其以消化道腫瘤引起的惡性腹腔積液預后最差，生存期僅12～20周。惡性積液確診后，平均存活期為（3.1±0.5）個月，6個月病死率為84%［4］。隨著現代醫學模式的改變，緩解患者不適癥狀、提高生活質量受到越來越多的重視，中醫藥治療可協同西藥提高療效，減輕毒性反應，提高患者生存質量［5］。為明確中藥口服對惡性腹水療效和生存質量的作用，進一步為臨床應用提供證據，本文擬將口服中藥配合現代醫學方法治療惡性腹水的隨機對照研究做Meta分析。報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過交叉檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識平臺和文獻追溯的方法（各庫交叉檢索，以免遺漏），采用主題詞、關鍵詞相結合的檢索方法進行檢索:1）惡性腹水;2）癌性腹水;3）治療;4）中醫;5）中藥。1）+3）、1）+4）、1）+5）、2）+3）、2）+4）、2）+5）等，檢索時間為建庫至2014年9月，檢索國內公開發表的關于口服中藥治療惡性腹水的臨床研究文獻。

1.2 研究對象 原始文獻的研究對象應符合以下標準:1）所有病例均是經由病理/細胞學確診惡性腫瘤及經X線和B超檢查證實腹水的患者;2）無性別、年齡限制;3）組間均衡性好，2組在年齡、性別、積液程度、KPS積分及病種構成比等方面無統計學意義;4）治療前無化療禁忌癥，肝腎功能、血液學、心電圖無明顯異常。

1.3 文獻類型 試驗采用隨機對照（randomized controlled trial，RCT）設計方案:包括文獻中只簡單描述為采用“隨機分組”，或文獻中標明采用簡單隨機法、區組隨機法、分層隨機法分組等;無論是否采用雙盲法、單盲法或非盲法。

1.4 排除標準 文獻為非治療性臨床試驗，研究結果沒有療效指標或缺乏規范的療效評價標準;文獻信息不完整，實驗研究等非臨床治療性文獻，如動物實驗，重復發表文獻，無法判斷療效的綜述、經驗總結、理論探討、個案報道等類型的研究;不符合納入標準的研究。

1.5 干預措施 治療組:治療組為口服中藥水劑（包括中醫辨證論治湯藥、單方、驗方）配合對照組所用方法治療;對照組:西醫支持治療或化療藥物腔內注射（化療方案與治療組相同）平行對照的臨床試驗。2組的基礎療法一致，2組治療周期均＞2個療程。

1.6 療效標準 1）采用世界衛生組織（WHO）制定的標準評價。完全緩解（CR）:胸腔、腹腔、心包腔積液消失，癥狀緩解并至少維持4周以上;部分緩解（PR）:胸腔、腹腔、心包腔積液顯著減少≥50%，癥狀緩解并至少維持4周以上;疾病穩定（SD）:胸腔、腹腔、心包腔積液減少 ＜50%，癥狀部分緩解;無效（NC）:胸腔、腹腔、心包腔積液無減少或增加?？傆行?（CR例數+PR例數）/總例數×100%。2）生活質量（QOL）根據kanrofsky performance status（KPS）評分標準評分，kanrofsky評分提高＞10分為改善，kanrofsky評分降低＞10分為惡化，kanrofsky評分變化≤10分為穩定。

1.7 文獻質量評價方法 納入研究的方法學質量采用改良 Jadad量表（Jadadseale）［6］計分，RCT分為1～7分，1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.8 統計學方法 統計學分析采用Cochrane協作網提供的軟件包（RevMan5）。計數資料用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料用權重的均差（weighted mean difference）表示，兩者均用95%的可信區間（confidence interval，CI）表達。各研究的異質性檢驗采用 χ2檢驗和 I2檢驗。如 P≥0.05、I2≤50%，則各研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型（fixed effect model）分析;反之若P＜0.05、I2＞50%，則認為研究間存在異質性。若各研究間存在統計學上的異質性而臨床異質性不存在或差異無臨床意義時，采用隨機效應模型。如各組間異質性過大，則采用描述性分析。其中分類變量采用優勢比（OR），連續性變量采用標準均數差（SMD）。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚［7］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最初的文獻檢索共檢索文獻總計1 987篇。通過閱讀題目及摘要，刪除動物實驗、重復、個案報道等不符合納入標準的文章，共納入30篇臨床研究。閱讀全文后，最終納入文獻27［8-34］篇。與口服中藥配合的治療方法多以腹腔灌注化療為主，藥物以順鉑多見。其中17篇文獻詳細記錄了生活質量改善情況的數據。

2.2 文獻質量評價 按照改良Jadad量表，27篇RCT 中，1 篇［22］文獻 Jadad 評分為 7 分，2 篇［20，30］計分為 6 分，2 篇［11，33］計分為 5 分，屬于高質量文獻;18篇文獻計得 4 分，質量較好;4 篇［17，23-24，31］文獻得分≤3分，質量較低。大部分文獻沒有詳細說明隨機分配的方法，只有 5 篇［11，20，22，30，33］文獻隨機序列的產生使用了恰當的方法，3 篇［20，22，30］文獻隨機化隱藏恰當，還有1 篇［24］文獻盲法不恰當，僅1 篇［22］文獻報道了撤出或退出的數目和理由。

2.3 口服中藥治療近期療效Meta結果（共27篇文獻，n=1 742）27篇文獻中口服中藥組與對照組的Meta分析，雖然每篇文獻療效結局不完全相同，但都有對療效綜合判定，將近期療效分為完全改善（CR）、部分改善（PR）、無變化/穩定（NC/SD）和進展（PR），標準評價基本一致，合并分析，把（CR+PR）作為有效數據。各研究之間基本不存在異質性［經異質檢驗，Chi2=30.34，df=26（P=0.25）;I2=14%］，采用固定效應模型（Fixed）進行Meta分析。綜合結果顯示，口服中藥組比對照組療效更明顯（RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53），P＜0.001，各組間差異有統計學意義，見圖1。

圖1 口服中藥組與對照組的療效比較

2.4 口服中藥治療對生存質量的改善情況比較 17項RCT［25-34］報道了口服中藥水劑與對照組的生活質量，其中觀察組491例，對照組453例。采用Karnofsky評分法進行行為狀態評價，根據評價標準分為3個組（改善、穩定、惡化），組內各研究之間不存在異質性［經異質性檢驗，Chi2=12.16，df=16（P=0.73）;I2=0%］，采用固定效應模型（Fixed）進行Meta分析。綜合結果顯示，口服中藥組患者生活質量與對照組Karnofsky評分具有明顯統計學意義，MH法合并結果［RR 2.03;95%CI（1.72 to 2.39），P＜0.00 001］表明各組間差異有統計學意義。因此，口服中藥組Karnofsky評分改善率高于未服用中藥組，說明辨證論治、綜合調理的中藥水劑口服對改善惡性腹水病人的生活質量大有俾益，見圖2。

圖2 口服中藥對生活質量改善的比較

2.5 漏斗圖及結果分析 利用Revman5.0制作漏斗圖進行發表性偏倚的檢測。文章發表偏倚以臨床總有效率為基準，以RR值為橫坐標，以logRR為縱坐標繪制漏斗圖。結果顯示，納入的27項研究的散點雖然集中分布在直線兩側，但十分清楚的看到并不對稱，提示納入分析的文獻有很明顯的發表偏倚。見圖3。

3 討論

3.1 療效分析 采用Cochrane系統評價方法，查閱國內已公開發表口服中藥水劑聯合其他方法對惡性腹腔積液療效的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）文獻，以WHO制定的標準評價將近期療效分為完全改善（CR）、部分改善（PR）、無變化/穩定（NC/SD）和進展（PR），以及總有效率（CR+PR）、生活質量評價指數（quanlityofhfe，QOL）等為評價指標，采用Cochrane協作網RevMan5.0軟件進行Meta分析。

圖3 口服中藥+西醫治療組與西醫治療組治療惡性腹水的漏斗圖分析

根據上述隨機對照試驗的結果和Meta分析，初步表明中藥口服配合西醫治療手段在增加惡性腹水療效及改善腹水病人的生活質量方面，其治療的總有效率優于單純的現代醫學的治療。該結果提示，中藥在惡性腹水的臨床治療應用上有著很好的前景，值得重視與推廣。

3.2 存在的問題 鑒于系統評價和Meta分析屬于二次證據，是對以往發表的論文臨床研究結果進行總結分析，由于各種條件的限制，在研究設計、資料收集方法、統計分析、對資料質量進行評價與取舍過程中的每一步驟上都有可能產生偏倚。本研究嚴格按檢索策略進行檢索，遵照質量評價標準進行證據分級，但由于各種因素的局限，分析結果存在發表偏倚可能。本系統評價納入研究中可能影響結果論證的局限性如下:1）納入的大部分試驗僅提及隨機字樣，其余均未描述，隨機方法可能不充分;2）所有試驗均未提及是否實施分配隱藏和盲法，對盲法的交代更是鮮有提及，從而無法完全相信該隨機對照試驗的真實可靠性，導致實施偏倚和測量偏倚的發生，因而降低證據的質量;3）本研究在制定檢索策略時，并未限定樣本量，所有納入文獻均為中文文獻，可能存在發表偏倚和語言分布偏倚;4）發表的文獻陽性結果占絕大多數，而陰性結果相對少見，其中也存在著發表偏倚，而影響療效的判斷;5）多項研究未進行隨訪，觀察到療效就過早終止試驗;6）結果不一致（Inconsistency）:所納入的各個研究在藥物的使用量及使用時間上不完全一致，對最終測量指標會產生影響;來源于人群（如藥物對重癥人群的療效可能相對顯著）、干預措施（如較高藥物劑量會使療效更顯著）或結局指標（如隨時間推移療效降低）的差異也會導致結果不一致、質量等級降低;7）精確度不夠（Imprecision）:研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區間較寬;8）未進行相關的安全性、敏感性、不良反應等方面的系統評價;9）評價中藥治療惡性腹水的療效及不足尚需設計嚴格、操作規范的隨機、對照、雙盲的臨床試驗。

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Meta analysis of oral Chinese medicine for the treatment of malignant ascites of randomized controlled trials

ZHU Shuqing1，ZHANG Mei2*，LI Ping2
（1.The Anhui university，Anhui Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，China;2.State Hospital in Anhui Province，Hefei 230001，China）

ObjectiveThe system evaluation of the therapeutic efficacy and effect on improving the quality of life of the patients who have Oral traditional Chinese medicine for the treatment of malignant ascites（MA）.MethodsCross-retrieval major electronic databases，the search period to September 2014，Randomized controlled trials in line with the standard（RCT）.Referring to Cochrane systematic review requirements，the choice of inclusion in clinical trials to assess the methodological quality，data extraction and analysis of data.Results27 Chinese literature meeting the requirements were bring into，1742 patients were enrolled，including 906 in the observation group and 836 in the control group.17 documents which have recorded a clear change in quality of life scores were analyzed.①27 randomized controlled study of efficiency（CR+PR）Meta-analysis results（RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53），P ＜0.001，the difference was statistically significant，showing the observation group with oral medicine for treatment of malignant ascites was significantly better than the control group.②17 articles were quality of life Meta －analysis results（RR 2.03;95%CI 1.72 to 2.39），P ＜0.001，the difference was statistically significant，the results show the quality of life of oral medicine group more significant improvement than the control group.ConclusionThe controlment of malignant ascites and improve the quality of life of patients can be obviously improved，with the traditional Chinese medicine oral participation in treatment.

oral Chinese medicine;malignant ascites;quality of life;meta-analysis

R273

A

2095－6258（2015）04－0773－05

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.043

國家中醫藥管理局中醫腫瘤學重點學科經費資助項目（國中醫藥發【2009】30號）。

朱淑青（1987－），女，碩士研究生，主要從事中醫藥防治腫瘤研究。

張 梅，電子信箱－ zhang69@sohu.com

2014－11－20）