抗病毒治療對乙型肝炎相關肝癌根治術后復發和生存的影響*

王伯慶，薛 峰，佟 慶，徐 林，唐津天，尹繼煒，張國慶，丁 偉

在我國，肝癌的死亡率占惡性腫瘤死亡率的第二位[1]。乙型肝炎病毒（HBV）相關性肝癌占原發性肝癌的80%～90%。HBV相關肝癌術后易復發，其5 a復發率達60%～70%，生存率僅30%～50%[2]。HBV相關性肝癌預后不良的原因除了與其自身惡性生物學行為有關外，HBV造成的肝臟持續的慢性炎癥也可能是重要的影響因素。因此，我們對血清HBV DNA陽性的肝癌患者在根治性治療后抗乙型肝炎病毒治療與單純手術治療的復發與生存情況進行了回顧性分析，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 病例來源 2004年1月～2006年12月期間，隨機選取我院經過根治性切除和病理學檢查診斷為乙型肝炎相關性肝細胞癌患者156例。所有病例血清HBV DNA＞1×103copies/ml，肝功能評估在 Child-Pugh A級或B級。根治性切除的定義為[3]：①腫瘤數目≤2個；②無脈管癌栓；③無肝內及遠處轉移，切緣無殘癌；④AFP陽性者，術后2月AFP降至正常。根據是否進行抗病毒治療分為A組和B組。A組80例為單純根治性手術組，其中男57例，女23例；年齡（51.32±6.45）歲。合并肝硬化68例，術前AFP≥400 ng/ml有 65例，腫瘤最大徑（5.45±1.32）cm。單發腫瘤71例；根據腫瘤分化程度，中低分化32例，高分化48例；TNM分期：I期32例，II期28例，III期 12例。B組為根治性手術后接受抗病毒治療組76例，男 58例，女 18例；年齡（53.71±5.83）歲。合并肝硬化61例，術前AFP≥400 ng/ml有57例。腫瘤最大徑（6.12±1.27）cm，單發腫瘤 64例，中低分化 25例，高分化 51例；TNM 分期：I期 35例，II期 30例，III期11例。

1.2 手術方法及術后抗病毒治療 本組手術方式包括：50例行半肝切除術，6例行擴大半肝切除術，31例行肝段切除術，69例行不規則肝切除術。抗病毒治療自術后第一天開始，具體方案為：首選口服拉米夫定（賀普丁）100 mg，1次/d。對單用拉米夫定治療過程中血清HBV DNA陰性后再次轉為陽性者，給予聯合阿德福韋酯（賀維力）10 mg口服或改用恩替卡韋（博路定）0.5 mg口服，1次/d。

1.3 隨訪 截至2008年12月，本組隨訪時間為2～60（40±5）月。無復發生存（Recurrence-free survival，RFS）的定義：自手術日算起，至首次發現腫瘤復發或隨訪至截止時間無腫瘤復發。總生存（Overall survival，OS）的定義：自手術日算起，至腫瘤引起的患者死亡或隨訪至截止時間患者死亡。

1.4 臨床檢測 術后半年內，每月常規檢測肝功能指標、AFP和HBV DNA。

1.5 影像學檢查 常規進行B超或CT/MRI檢查，有兩種影像學檢查支持新發腫瘤者，則判定為腫瘤復發。半年后每3個月復查1次，2年后每半年復查1次。

1.6 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，采用Kaplan-Meier（Log-rank）法計算生存率，P<0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本組所有患者無圍手術期死亡，術后均按設計要求進行后續治療。

2.2 兩組肝癌患者血清HBV DNA變化情況 見表1。

表1 兩組肝癌患者血清HBV DNA載量（copies/ml，）的變化

表1 兩組肝癌患者血清HBV DNA載量（copies/ml，）的變化

A組（n=80） B組（n=76） P術前 2.5±1.05×105 2.87±1.32×105 ＞0.05術后1 w 3.1±1.63×105 2.24±1.44×105 ＜0.05術后1 m 3.73±1.35×105 1.63±1.15×104 ＜0.05術后2 m 2.42±1.55×106 1.16±1.05×104 ＜0.05術后3 m 2.85±1.27×107 ＜1×102 ＜0.05

2.3 隨訪情況及預后分析 所有患者均得到隨訪，未發現抗病毒治療導致的嚴重不良反應。未抗病毒組（A組）患者平均無復發生存時間為（10.25±2.56）月，而抗病毒組（B組）平均無復發生存時間為[（21.43±3.35）月，P<0.01]。如圖1所示，未抗病毒組和抗病毒組患者1 a、3 a、5 a無復發生存率分別為54.6%、22.3%、0.0%和73.1%、36.2%、23.4%。兩組無復發生存時間相比，差異有統計學意義（P<0.05）。未抗病毒組患者平均總生存時間為（18.42±3.21）月，抗病毒治療組為[（30.28±2.62）月，P<0.01]。如圖 2所示：未抗病毒治療組和抗病毒組患者1 a、3 a、5 a總生存率分別為81.2%、42.0%、16.3%和92.2%、73.4%、31.6%。兩組總生存時間差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

核苷酸類似物抗病毒的機理是以替代的方式結合于HBV DNA聚合酶區，終止病毒復制過程中鏈的延長。臨床上常用的抗病毒核苷酸類似物主要有拉米夫定、阿德福韋酯等。目前，主流的觀點認為核苷酸類似物能有效降低血液HBV DNA水平，減輕肝臟的活動性炎癥，延緩或減少肝癌的發生。張澤波等[3]對751例慢性乙型肝炎患者前瞻性應用核苷酸類似物抗病毒治療，在長達6年的隨訪中發現，抗病毒治療可降低但不能消除肝癌發生的危險。其原因可能與核苷酸類似物雖然顯著降低HBV復制，卻不能徹底清除HBV有關。另外，即使像恩替卡韋這類強效抑制病毒的藥物，仍然會遇到抗病毒過程中耐藥的問題。因此，耐藥是影響抗病毒長期療效的瓶頸。

圖1 兩組術后無復發生存時間比較

圖2 兩組術后總生存時間比較

但是，高載量的乙型肝炎病毒復制是肝癌發生的關鍵驅動因素。核苷酸類似物抗病毒治療的確使很多慢性乙型肝炎感染患者臨床獲益。有報道[4～7]，高HBV載量是慢性乙型肝炎患者發生肝硬化、肝細胞癌的重要危險因素，術后規范的抗病毒治療能有效減少肝癌復發，改善患者生活質量。本研究結果也表明，規范的抗病毒治療能有效抑制乙型肝炎病毒復制，進而影響肝癌術后慢性乙型肝炎的結局和轉歸。對于已經發生乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療也可有效減少并發癥的發生，改善其生存質量。將代償期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒人群進一步擴大，即對HBeAg陽性者血清HBV DNA≥1×104copies/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA≥1×103copies/ml，即要進行抗病毒治療。對于HBV DNA復制可檢測到，但未達到上述水平者，如有疾病活動或進展的證據，且無法用其它原因解釋，在患者知情同意的情況下，亦可開始抗病毒治療[5，8～13]。對于失代償期肝硬化患者，只要血液檢測能查出HBV DNA載量，不論血清轉氨酶是否升高，都需要及時應用核苷酸類藥物抗病毒治療。因需要長期治療，建議選用耐藥發生率低的核苷酸類藥物持續治療。

本研究的生存分析結果也表明，HBV相關性肝癌患者在術后經抗病毒治療無復發生存率和總生存率明顯好于未經抗病毒治療的患者，與孫倍成等[6]的研究結果相似。約90%肝癌患者均合并有乙型肝炎病毒復制[7，9～17]，外科手術及各種介入治療常常能激活HBV復制，進一步加重肝臟的炎癥和纖維化進程，肝臟免疫調節失衡，甚至演變為肝癌。乙型肝炎病毒DNA的連續復制會加重肝細胞的破壞程度，導致上消化道出血以及肝功能衰竭等嚴重的肝硬化相關并發癥，甚至導致患者死亡。因此，對于HBV DNA陽性的肝癌術后患者，規范抗病毒治療是抑制腫瘤復發的重要保護性因素[18～20]。總之，我們的資料支持術后未行抗病毒治療的肝癌患者無復發生存時間和總生存時間明顯縮短，提示高病毒載量是肝癌預后不良的重要影響因素。對肝癌術后患者定期監測HBV DNA非常重要，盡早進行規范的抗病毒治療，發現耐藥后，及時調整抗病毒治療方案[21]。

肝癌患者術后規范抗病毒治療是肝癌術后綜合治療的重要組成部分，應該引起臨床醫生足夠的重視。今后，我們將開展前瞻性臨床隨機對照試驗進一步驗證本研究的結果。

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