非酒精性脂肪性肝病與急性腦梗塞相關性臨床分析*

陳梅梅，張舒宜，陳光榆，潘 勤，吳佳愉，徐正婕，汪保燦，范建高

隨著肥胖癥全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率在不斷增長，并已成為全球公共衛生領域的新挑戰[1～3]。我國發達地區NAFLD患病率亦已高達15%以上，與肥胖和代謝綜合征關系密切。近年來，人們逐漸認識到NAFLD的肝外表現，并對以NAFLD預測2型糖尿病和心腦血管疾病發生和發展的預后價值產生了越來越濃厚的興趣[1～3]。鑒于NAFLD患者通常合并有發生心腦血管疾病的多種危險因素，理論上講，NAFLD患者較無NAFLD人群有更高的心腦血管疾病發病風險。為此，本研究通過前瞻性分析因各種原因進行頭顱磁共振（MRI）擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和腹部肝臟B超檢查的住院患者的臨床資料，旨在探討NAFLD與急性缺血性腦梗塞的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2013年1月至2013年11月在我院急診內科、神經內科、消化內科和心臟內科住院，因有頭暈、肢體乏力、麻木等神經系統癥狀而行頭顱MRI/DWI和腹部超聲檢查的患者。NAFLD的診斷依據2010年中華醫學會肝病學分會脂肪肝酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[1]。急性缺血性腦卒中的診斷參照2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組修訂的《急性缺血性腦卒中診治指南》[4，5]。剔除標準：（1）有過量飲酒史者，近 1年飲酒折合乙醇量≥140克/周（女性≥70克/周）；（2）有病毒性肝炎、藥物性肝損傷、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌患者；（3）MRI檢查提示腦出血、顱內占位或其他病變者。

1.2 研究方法 （1）病史采集，記錄性別、年齡、體質指數（Body mass index，BMI）=體質量（kg）/[身高（m）]2、24小時平均收縮壓和舒張壓、吸煙史、飲酒史，以及高血壓、糖尿病、心房顫動和既往腦梗死病史；（2）急診入院的急性腦梗死患者于入院和出院當天由急診科神經專科醫生使用美國國立衛生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）進行神經功能缺損程度評分[6]；（3）生化指標檢測，使用日立7600全自動生化分析儀檢測；（4）影像學檢查，使用飛利浦彩超IU22與L9-3探頭檢測兩側頸總動脈，測定頸總動脈內膜中層厚度（Intima-media thickness，IMT），取雙側頸總動脈最大值（IMT≥1.0 mm為增厚，分叉處IMT＞1.2 m m視為斑塊）。使用西門子Sequoia512超聲機和4C1-S探頭（1-4 MHz）進行腹部超聲波檢查，評估有無彌漫性脂肪肝。使用GE H Dx twin speed 3.0 T磁共振儀行頭顱MRI/DWI檢查，明確有無急性腦梗塞。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共收集502例住院的同時進行了顱腦MRI/DWI檢查和肝臟實時超聲檢查患者，剔除21例（過量飲酒16例，肝硬化3例，顱內占位1例，腦出血1例）患者，最終納入481例符合入選標準的住院患者，男性220例，女性261例；年齡13～93歲，平均年齡（66.5±13.5）歲，其中年齡≥65歲者250例（60.0%），男性98例，女性152例；平均年齡（76.2±5.3）歲，年齡<65者231例，男性122例，女性109例；平均年齡（55.7±8.2）歲。在418例納入患者中，218例（45.3%）確診為急性腦梗塞，男性110例，女性108例；225例（46.8%）存在NAFLD，男性102例，女性123例。

2.2 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者的臨床特征 在225例NAFLD患者中，合并腦梗塞者110例（48.8%），男性54例，女性56例。平均年齡（68.5±10.9）歲；無腦梗塞者115例，男性48例，女性67例。平均年齡（62.8±11.7）歲。結果分析顯示，NAFLD合并急性腦梗塞患者年齡、24 h平均收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖均較無腦梗塞患者顯著升高，而血清ALT水平則降低（P＜0.05），兩組其他指標無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床資料[或M（QL，QU]比較

表1 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床資料[或M（QL，QU]比較

腦梗塞（n=110） 無腦梗塞（n=115） P值年齡（歲） 68.5±10.9 62.8±11.7 0.0 BMI（Kg/m2） 25.3±3.3 25.3±2.1 1.0 24 h平均收縮壓（mmHg） 152.1±14.7 139.8±20.2 0.0 24 h平均舒張壓（mmHg） 83.3±10.0 80.2±8.5 0.1肌酐（μmol/L） 68.9±29.6 65.4±27.2 0.4 BUN（mmol/L） 5.2±1.9 5.3±1.3 0.5 ALT（U/L） 21.0（15.0，30.3） 25.5（15.5，33.3） 0.0 AST（U/L） 23.0±9.8 25.8±12.0 0.1 GGT（U/L） 25.0（17.0，36.8） 25.0（18.0，36.5） 0.5總膽紅素（μmol/L） 9.9（6.8，13.3） 10.2（7.9，14.4） 0.6總膽固醇（mmol/L） 4.8±1.0 4.7±0.9 0.2甘油三酯（mmol/L） 1.8±0.9 1.8±0.9 0.8 HDL-C（mmol/L） 1.3±0.3 1.3±0.3 0.1 LDL-C（mmol/L） 3.0±0.8 2.8±0.7 0.2糖化血紅蛋白（%） 7.0±1.9 6.3±1.4 0.0空腹血糖（mmol/L） 7.1±2.6 6.2±1.9 0.0餐后2 h血糖（mmol/L） 10.2（7.7，13.8） 7.8（6.3，10.2） 0.0 IMT-left（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.3 IMT-right（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.1

NAFLD合并腦梗塞較無腦梗塞患者高血壓病、2型糖尿病、心房顫動患病率，以及有吸煙史和存在頸動脈斑塊的比例顯著升高（P＜0.05），而兩組之間有習慣性少量飲酒史和存在頸動脈狹窄的比例并無顯著性差異（P＞0.05，表2） 。

表2 NAFLD合并與未合并急性腦梗塞患者臨床特征（%）

以NAFLD患者是否有急性腦梗塞為因變量（非急性腦梗塞賦值0，急性腦梗塞賦值1），用以下可能的影響因素為自變量進行二項Logistic多元回歸分析：即年齡、24 h平均收縮壓、糖化血紅蛋白、ALT、空腹血糖以及有無糖尿病、高血壓、吸煙史、心房顫動病史和頸動脈粥樣斑塊，采用逐步向前法（引入和剔除標準的概率分別為0.05和0.10），最后進入回歸模型的變量是24 h平均收縮壓（OR=1.028）、年齡（OR=1.054）、空腹血糖（OR=1.338），提示收縮壓增高、年老、空腹血糖升高為NAFLD患者發生急性腦梗塞的獨立危險因素（表3）。

表3 NAFLD患者腦梗塞的危險因素

2.3 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征 根據腹部B超檢查結果將218例急性腦梗塞患者分為合并NAFLD組與非NAFLD組。NAFLD組110例，男性54例，女性56例。平均年齡（68.5±10.9）歲；非NAFLD組108例，男性56例，女性52例。平均年齡（70.8±12.2）歲。急診入院進行NIHSS評分患者75例，其中NAFLD患者36例，非NAFLD患者39例。

急性腦梗塞合并NAFLD患者血清GGT、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖水平都較非NAFLD組顯著升高，而血清AST水平則較非NAFLD組顯著下降（P＜0.05），兩組人群BMI、24 h平均血壓、肌酐、BUN、入院NIHSS評分和出院NIHSS評分等指標都無顯著性差異（P＞0.05，表4） 。

表4 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征[（）或（M（QL，QU）]

表4 急性腦梗塞合并與未合并NAFLD患者臨床特征[（）或（M（QL，QU）]

NAFLD（n=110） 非 NAFLD（n=108） P值年齡（歲） 68.5±10.9 70.8±12.2 0.1 BMI（Kg/m2） 25.3±3.3 23.9±2.6 0.2 24 h平均收縮壓（mmHg） 152.1±14.7 147.8±19.7 0.3 24 h平均舒張壓 (mmHg) 83.3±10.0 80.6±10.1 0.2肌酐（μmol/L） 68.9±29.6 68.9±29.6 1.0 BUN（mmol/L） 5.2±1.8 5.3±2.3 0.7 ALT（U/L） 21.0（15.0，30.3） 21.0（13.5，33.5） 0.7 AST（U/L） 23.0±9.8 26.9±17.5 0.0 GGT（U/L） 25.0（17.0，36.8） 22.0（15.0，31.5） 0.0總膽紅素（μmol/L） 9.9（6.8，13.3） 9.0（6.3，17.8） 0.6總膽固醇（mmol/L） 4.8±1.0 4.4±1.0 0.0甘油三酯（mmol/L） 1.8±0.9 1.3±0.6 0.0高密度脂蛋白（mmol/L） 1.3±0.3 1.4±0.3 0.1低密度脂蛋白（mmol/L） 3.0±0.8 2.7±0.7 0.0糖化血紅蛋白（%） 7.0±1.9 6.3±1.3 0.0空腹血糖（mmol/L） 7.1±2.6 6.4±2.1 0.0餐后 2 h血糖（mmol/L） 10.2（7.7，13.8） 8.0（6.6，12.4） 0.0 IMT-left（mm）0.8±0.1 0.8±0.2 0.4 IMT-right（mm）0.8±0.1 0.8±0.1 0.2入院NIHSS評分 5（2～7） 5（2～9） 0.9出院NIHSS評分 1（0～4） 3（1～6） 0.1

急性腦梗死合并NAFLD患者2型糖尿病患病率和頸動脈狹窄的比例分別較未合并NAFLD組顯著升高或下降（P<0.05），兩組其他指標均無顯著性相差（P＞0.05，表 5）

以是否存在NAFLD為因變量（非NAFLD賦值0，NAFLD賦值1），用以下可能的影響因素為自變量進行二項Logistic多元回歸分析：即GGT、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、糖化血紅蛋白、空腹和餐后2 h血糖、有無頸動脈狹窄、2型糖尿病，采用逐步向前法（引入和剔除標準的概率分別為0.05、0.10），最后進入回歸模型的變量是頸動脈狹窄（OR=0.065）、糖化血紅蛋白（OR=1.468）、甘油三酯（OR=2.479），提示高甘油三酯血癥和高血糖為急性腦梗死患者發生NAFLD的獨立危險因素，而頸動脈狹窄亦與腦梗塞患者存在NAFLD獨立相關（表6）。

表5 急性腦梗塞合并與未合并脂肪肝患者臨床特征（%）

表6 急性腦梗塞患者存在NAFLD的危險因素

3 討論

脂肪性肝病主要包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病兩種。國內外日益增多的脂肪肝主要是NAFLD。NAFLD是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的病理表現，影響廣大NAFLD患者遠期預后的主要是心腦血管疾病[1～3]。與歐美等西方發達國家不同，腦血管疾病而非心血管疾病是導致我國特別是農村人口致殘和死亡的首要原因[4，5]。臨床流行病學研究表明，中國每年有150萬～200萬新發腦卒中病例。在我國現存的700余萬腦血管病患者中，70%為缺血性腦卒中。隨著人口老齡化和生活方式的西化，我國居民缺血性腦卒中的發病率仍將不斷上升，其中主要為以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性腦血管病[5]。

現有研究顯示NAFLD與心血管病變風險增加相關，包括心血管、腦血管疾病和外周血管疾病發病率增加[1～3，7]。目前的研究熱點和眾多報道主要集中于NAFLD與心臟血管事件的相關性，而NAFLD與急性缺血性腦卒中的相關性鮮有報道。Fraser et al在一項納入10個大規模人群隊列研究的Meta分析后指出，NAFLD患者血清谷氨酰轉肽酶（GGT）水平升高10 U/L會增加54%發生腦卒中的風險或34%發生冠心病和腦卒中的共同風險[8]。Ying et al進行病例對照研究顯示，NAFLD 患者 ALT（OR=3.3，95%CI：1.3～8.4）、AST（OR=3.6，95%CI：1.1～11.0）和 AST/ALT 比值（OR=3.11，95%CI：4～7.0）升高與急性缺血性腦卒中相關風險增加有關，但該研究未行肝臟影像學檢查，不明確有無脂肪肝[9]。本研究通過B超篩查脂肪肝，結果發現本組研究對象NAFLD患病率高達46.8%，其中48.8%NAFLD患者合并急性腦梗塞。進一步的多元回歸分析發現，24 h平均收縮壓、年老、空腹血糖增高為NAFLD患者發生急性腦梗塞的獨立危險因素，提示有效控制NAFLD特別是老年NAFLD患者的血壓和血糖水平可能有助于預防或延緩急性腦梗塞的發生，從而改善NAFLD患者的預后。

2013年Tziomalos et al首次報道急性腦梗死患者NAFLD患病率為7.7%，但該研究診斷NAFLD的工作定義為血清ALT和/或AST水平大于正常值上限1倍，并排除其他可能引起轉氨酶升高的疾病[10]，顯然不準確。盡管診斷NAFLD的金標準是肝活檢，但臨床實踐中B超檢查是NAFLD的首選篩查方法，可識別大于20%～30%肝脂肪變的脂肪肝，敏感性達85%～90%[1～3，11]。為此，影像學特別是肝臟超聲檢查被常規用于脂肪肝的流行病學調查和日常臨床診斷。流行病學研究顯示，我國成人NAFLD患病率為6%～18%，美國普通人群NAFLD患病率介于10%～35%之間[1～3，12]。本研究對我院 481例同時行頭顱 MRI+DWI和肝臟B超檢查的住院患者分析發現，急性腦梗塞患者合并NAFLD患病率為50.45%，男女患病率無明顯差異，提示通過對急性腦梗塞患者行腹部B超檢查，可顯著提高脂肪肝的檢出率。肥胖、糖脂代謝紊亂和2型糖尿病與NAFLD和腦卒中風險增加相關[13～15]，急性腦梗塞患者的NAFLD患病率理應高于普通人群。本研究結果首次證實急性腦梗塞患者NAFLD患病率較高。進一步的相關分析顯示，高甘油三酯血癥和高血糖為急性腦梗塞患者存在NAFLD的獨立危險因素，而頸動脈狹窄亦與腦梗塞患者存在NAFLD獨立相關。

急性腦梗死合并與無合并NAFLD患者在急診入院和出院時NIHSS評分無統計學差異，說明NAFLD與急性腦梗塞的嚴重程度并無明顯相關性。此結果與Tziomalos et al研究報告相一致[10]。該研究納入了32例有NAFLD的急性腦梗塞患者和383例無NAFLD的腦梗塞患者，結果顯示NAFLD組和無NAFLD組入院NIHSS評分、出院時改良的Rankin評分（Modified Rankin score，mRS，一種用于腦梗死患者的功能受損評分）、住院病死率等指標均無顯著差異，提示NAFLD并不影響急性腦梗塞的嚴重程度和住院期間的轉歸，可能的原因是合并NAFLD的急性腦梗塞患者和無NAFLD組有相同的腦梗塞的危險因素（如高血壓、IMT增加）。合并NAFLD組總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、糖化血紅蛋白、空腹和餐后兩小時血糖、2型糖尿病患病率較無NAFLD組升高。目前，對于血脂紊亂能否影響腦梗塞嚴重程度的流行病學研究尚無定論[14]。對急性腦梗塞患者隨訪3個月的報道發現，合并2型糖尿病的患者有更嚴重的功能缺損后遺癥，如肢體乏力或癱瘓[15]，但糖尿病對急性腦梗塞嚴重程度的影響在本研究中并不明顯。在Tziomalos的研究報告中，診斷急性腦梗塞是依據臨床癥狀體征和頭顱CT平掃結果，急性腦梗死患者CT平掃在24～36 h內可能為陰性，且不能有效區分急性和陳舊性腦梗死[16]。本組研究對象均進行了頭顱MRI+DWI檢查，DWI診斷急性缺血性腦卒中的敏感性高達99%，較頭顱CT平掃的敏感性增加4～5倍，特異性亦達92%以上[4，5]。因此，本研究結果可能更能反映真實的臨床情況。

本研究首次前瞻性通過頭顱MRI+DWI和肝臟B超檢查探討了NAFLD與急性腦梗塞的相互關系，結果發現NAFLD和急性腦梗塞都是中老年人的常見病，兩者通常合并存在。年老、高血壓和高血糖與NAFLD患者發生急性腦梗塞密切相關，而血液甘油三酯和血糖水平增高則提示急性腦梗塞患者可能合并存在NAFLD。盡管合并NAFLD并不影響急性腦梗塞的嚴重性，但加強NAFLD患者血壓和血糖的控制可能有助于減少NAFLD患者急性腦梗塞的發病率。然而，本研究為單中心、小樣本、橫斷面且臨床信息并不完整的臨床觀察，NAFLD與腦梗塞的關系及其臨床意義仍需大樣本且有長時間的隨訪研究來證實[17]。

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