中外藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書差異研究*

陳瑞芳，陸　瑤，溫改艷，徐娜娜，陽國平，黃志軍，項玉霞，李　瑩，袁　洪，彭　艷

（中南大學湘雅三醫院醫學實驗中心，湖南 長沙 410000，orx79927219@163.com）

中外藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書差異研究*

陳瑞芳，陸瑤，溫改艷，徐娜娜，陽國平，黃志軍，項玉霞，李瑩，袁洪，彭艷**

（中南大學湘雅三醫院醫學實驗中心，湖南 長沙 410000，orx79927219@163.com）

目的 研究中外藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書中相關要素告知的差異。方法 結合國內外相關指南和原則設計審查內容，采取兩個研究員獨立、交叉方法，對中南大學湘雅三醫院倫理委員會2009—2015年受理的中外藥物臨床試驗類研究的知情同意書各內容的告知進行審查，使用四格表χ2檢驗進行統計分析。結果 在收集的194份知情同意書中篩選出安慰劑對照共113份（中國56份）；中國臨床試驗安慰劑對照知情同意書在安慰劑相關告知的可替代治療（45.9%vs16.7%，P=0.000）、安慰劑介紹（37.0%vs15.3%，P=0.001）等4項內容的缺失明顯多于國外，具有統計學差異；在一般告知中倫理委員的聯系方式（55.7%vs 30.6%，P=0.001）的缺失多于國外。結論 目前中國藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書內容缺失情況嚴重，中外關于研究背景、補償與賠償的告知仍需進一步完善。

藥物臨床試驗；安慰劑對照；知情同意書

安慰劑對照是臨床試驗比較研究的有效方法，為對照研究提供了定量的科學判斷基礎。［1_2］然而，安慰劑對照臨床試驗因方案、［3_4］權益告知不明確等問題，容易導致糾紛，增加了臨床試驗的難度與風險。重視藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書的完善性，有助于更好的保護受試者權益。本研究隨機抽查了2009年11月—2015年2月經中南大學湘雅三醫院倫理委員會審批的中外藥物臨床試驗知情同意書，對比中外藥物臨床試驗安慰劑對照知情同意書內容告知的差異，旨在發現目前中國知情同意書中存在的缺陷和不足，為完善安慰劑對照的知情同意書及制定適合我國國情及文化特點的相關醫學倫理規范提供依據。

1　資料與方法

1.1資料來源

隨機抽查中南大學湘雅三醫院倫理委員會自2009年11月—2015年2月受理的II_III期藥物臨床試驗類研究，共194份。按申辦者的不同分為中國122份，國外（國際多中心）72份知情同意書。

1.2評價的依據和法則

參考國內外有關人體生物醫學研究的規范和倫理審查原則中對知情同意書的要求，從安慰劑相關告知、一般告知兩個方面來審核臨床藥物試驗安慰劑對照知情同意書的撰寫質量。

1.3調查表的設計

我國有關法規和有關國際文件規定，在安慰劑對照的藥物試驗中，知情同意書中應告知受試者可獲得的備選治療；受試者可在任何時候決定退出試驗研究，研究者應以受試者利益為重隨時終止試驗等。《貝爾蒙報告》規定人體試驗研究應遵循的三條基本倫理原則，即尊重、有利和公正原則。在安慰劑對照臨床實驗的實施過程中，要充分解釋試驗的具體情況，受試者需要了解基本的試驗科學原理，保證結果的準確性。《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》規定在設立安慰劑對照的臨床試驗中，應對受試者進行醫療監護。在臨床試驗中，應遵循尊重、公正、不傷害、有利等醫學倫理原則。根據以上法規及原則，從安慰劑相關告知、一般告知兩個方面來審核安慰劑臨床藥物試驗知情同意書的撰寫質量。安慰劑相關告知分為6項內容：可替代治療、退出或終止試驗、安慰劑介紹、隨機分組介紹、雙盲法及揭盲申明、不良反應后續監測。一般告知分為6項內容：自愿/隱私性、研究背景、試驗方案、風險及受益、補償與賠償、倫理委員會聯系方式。

1.4操作流程

在進行研究之前，統一兩個方面所包含內容的判定標準，由兩名經過培訓取得GCP證書的研究員采取獨立、交叉研究方法。研究員獨自閱讀每一份知情同意書中是否告知這些內容，用Exce1表格登記每一項的缺失，存在差異的結果經過兩名研究員討論解決。

1.5統計學方法

對每一項在國內外知情同意書中的缺失結果采用四格表χ2檢驗，數據使用SPSS18.0軟件進行統計分析。

2　結果

2.1一般資料

共抽取國內外知情同意書194份，其中涉及安慰雙盲的臨床研究（安慰劑對照、安慰劑+陽性藥物對照）的知情同意書共有113份，其中中國56份，國外57份（見表1）。

表1　中外藥物安慰劑對照知情同意書一般資料（%）

2.2中外安慰劑對照知情同意書的差異

2.2.1安慰劑相關告知。

對中外安慰劑相關告知的6項內容缺失情況進行分析和比較（見表2），結果顯示，與安慰劑相關告知的6項內容中，有4項在中外知情同意書中的比較具有顯著性差異，其中有45.9%的中國知情同意書和16.7%的國外知情同意書中缺失可選擇的替代治療方案，且中外存在統計學差異（P=0.000）；中國臨床試驗知情同意書中關于安慰劑介紹、雙盲法及揭盲申明、不良反應后續監測的告知均明顯低于國外（63.0%vs 84.7%；11.5%vs 43.1%；23.2 vs 43.9），P＜0.05。當具體受試者不再符合研究的標準時，研究者應中途終止試驗，中外知情同意書中均告知的有70%以上，且無統計學差異；中外隨機分組介紹的告知分別達88.5%和84.7%，且無統計學差異（P=0.445）。

表2　中外藥物臨床試驗安慰劑對照知情同意書中安慰劑相關告知的差異

2.2.2 一般告知。

對中外一般告知的6項內容缺失情況進行分析和比較，結果顯示，其中有1項內容的缺失情況中外比較具有顯著性差異（見表3），倫理委員會的聯系方式告知率國外為69.4%，國內僅達44.3%（P=0.001）。中外知情同意書在自愿/隱私性、研究背景、試驗方案等5項內容的告知無顯著性差異，且在研究背景、補償與賠償的缺失都高達50%以上（64.3%vs54.1%；64.3% vs59.6%）。

表3　中外藥物臨床試驗安慰劑對照知情同意書中一般告知的差異

3　討論

3.1藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書的重要性

“安慰劑”是指用一種對自然病程不產生任何影響的制劑作為對照。安慰劑對照是目前公認的一種論證強度很高的對照方法，且目前多數國家規定，新藥未經含安慰劑的雙盲試驗不得進入臨床應用。［5］如《赫爾辛基宣言》第29節所述：在預防、診斷或治療方法尚未被證明的前提下，臨床試驗的對照組使用安慰劑在倫理上是可接受的，而且安慰劑使用比不干預更科學。安慰劑對照試驗在試驗方案的涉及、給藥方法及后續監測等多個方面均不同于一般臨床藥物試驗，增加了臨床試驗的難度及風險。［6］知情同意書是尊重和維護受試者權利的重要方式，是受試者的核心利益。目前中國安慰劑對照知情同意書設計不嚴謹，沒有統一的知情同意標準規范，導致知情同意書質量參差不齊，給受試者的安全帶來隱患。因此，應完善臨床試驗安慰劑對照的知情同意書，提高受試者告知率，維護受試者權利，減少醫療糾紛的發生。

3.2國外藥物臨床試驗安慰劑對照的知情同意書在設計完整性方面高于中國

我國現階段的國情導致我國的藥物臨床試驗起步晚，缺乏對安慰劑對照藥物試驗的監控，與西方發達國家之間的文化差異使我國不能一味的照搬西方的各項倫理審查制度。我國藥品臨床試驗管理規范沒有明確規定統一的標準和研究設計，本次調研中，在安慰劑相關告知、一般告知兩個方面共12項內容中，中國共有5項內容的缺失高于國外，且具有統計學差異，尤其是安慰劑相關告知中，有4項內容存在嚴重缺失。國外知情同意書在安慰劑相關內容的設計完整性方面高于國內。我國臨床試驗機構及人員應學習科學的研究設計，逐步完善規范知情同意書的內容和格式，縮短與國際臨床試驗間的差距，切實保護受試者的權益。

3.3中國知情同意書尤其是安慰劑相關告知不夠完善

在安慰劑相關告知的6項內容中，中國知情同意書中有4項內容的缺失高于國外，且具有統計學差異，提示中國知情同意書在安慰劑相關告知方面存在嚴重不足。《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》指出，知情同意書中應告知受試者可獲得的備選治療，以及備選治療重要的潛在風險和受益。本次研究中國的知情同意書在權利告知這一個方面約有45.9%未提及可替代治療，安慰劑沒有明確的藥理療效，在實驗中如果被分到安慰劑組有可能會延誤受試者的病情治療。國內部分經濟能力較差、文化素質及理解能力偏低的人群容易受知情同意中提到的對本身可能受益的部分，卻忽略臨床試驗中可能帶來的風險。如果在知情同意書中不明確告知替代治療，只提供研究方法，故意不告知除試驗方法外的替代療法，患者的知情決定權顯然無法得到充分的保護，會影響受試者的決定。在不良反應后續監測這一項中，中國知情同意書的告知僅達23.2%，由于安慰劑對照的藥物臨床試驗可能存在不可預期的風險，產生一定的后續反應，必須引起重視。目前我國很大一部分人群維權意識和法律意識淡薄，部分中國知情同意書對“一旦受試者受傷害，如何處理”等內容描述過于籠統、言語模糊，容易產生理解上的歧義，這可能與我國目前的國情有關。在西方發達國家，不良反應后續監測常會被納入基本的醫療服務體系中，但我國自身經濟及現有醫療技術的缺乏導致目前醫療資源十分有限。中國知情同意書在安慰劑介紹、雙盲法及接盲申明的缺失均高于國外，提示中國知情同意書缺乏對試驗研究術語必要的解釋與說明。我國的國情表明臨床試驗開展時間晚，普及率及接受率偏低，研究者在對受試者的告知過程中缺乏對安慰劑、雙盲法、揭盲申明等概念的說明。雙盲法是科學方法，是對人體健康負責的道德行為，是完全符合倫理學要求的。安慰劑對照的藥物臨床試驗的雙盲性決定了受試者分配到實驗組和對照組的不確定性，而當雙盲法試驗過程中受試者的狀況惡化或發生副作用需要醫療干預時，應制定允許破盲的機制，以便積極開展治療。這些研究術語的說明及解釋有利于受試者了解整個研究的過程，增進雙方的溝通，［7］使患者全面判斷風險，進而做出最有利于自己的決定。［8］本研究中，知情同意書中安慰劑相關告知的缺陷提示我們，中國須建立相關的科學和倫理監控機制，加強倫理審查委員會的建設并完善對安慰劑對照的藥物臨床試驗相應的審查標準，保障安慰劑對照的臨床藥物試驗研究有效地進行，保證其科學性與試驗的道德基礎。

本次調研發現，在一般告知中的倫理委員會聯系方式這一項中，國內知情同意書的缺失高達55.7%。且國內部分知情同意書中雖然申明受試者碰到任何權益問題可咨詢倫理委員會，但留下的聯系方式卻屬于研究的組長單位倫理委員會。這樣不利于本中心倫理委員會對受試者的有效跟蹤和評估。［9］自1987年倫理委員會首次在我國提出以來，倫理委員會取得很多不凡的成績，但仍存在許多亟待解決的問題。相對于西方發達國家，我國倫理委員會審查的制度化建設起步比較晚，目前尚有很多機構甚至并無完善的規范制度可供依從。應集中積極主動地改進倫理審查委員會的工作，加強對受試者的保護，普及受試者本身的法律意識及自我保護意識，在知情同意書中告知受試者在試驗過程中有倫理委員會的持續追蹤及完善倫理委員會的監督，避免患者在不知情時的各種猜疑，促進受試者對研究者的信任，減輕其不必要的心理負擔。［10_11］

3.4共同存在問題

中外知情同意書在研究背景、補償與賠償均缺乏關注。嚴格的臨床試驗過程的各個步驟都是受試者經過充分考慮選擇并授權的，是受試者理性思考后自主選擇的結果。研究者應采用受試者能理解的語言和文字，說明試驗過程、試驗背景、可能造成風險的補償賠償等詳細情況，使受試者充分理解后，經過充分考慮做出決定，從而促使研究者與受試者之間的相互理解、依賴、支持和諒解，保障受試者的權益。筆者認為，國外知情同意書應根據我國的國情及經濟文化特點、醫學技術發展基礎的條件，制定符合實際情況的規范。

4　結論

綜上所述，目前相較于國外而言，中國藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書存在缺失，尤其在安慰劑相關告知的可替代治療、安慰劑介紹、雙盲法及揭盲申明等4項缺失明顯多于國外。中外藥物臨床試驗中安慰劑對照的知情同意書都較少關注研究背景、補償及賠償。上述問題反映出中國對安慰劑對照的知情同意書的設計及審查體系需重視并改進，國外知情同意書及藥物臨床試驗應符合我國國情及傳統文化，中外知情同意書都應進一步完善，切實保障受試者權益和實驗的順利進行。

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〔修回日期 2015_09_25〕

〔編輯 李丹霞〕

Differences in Placebo_control Informed Consent in Drug Clinical Trials between Chinese and Foreign Countries

CHEN Ruifang，LU Yao，WEN Gaiyan，XU Nana，YANG Guoping，HUANG Zhijun，XIANG Yuxia，LI Ying，YUAN Hong，PENG Yan
（Medical Experimental Center，The Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China，E_mail：orx79927219@163.com）

Objective：To ana1yze the differences of the re1ated e1ements notification in the informed consent of the p1acebo contro1 in the c1inica1 drug trai1s between China and foreign countries.Methods：Based on Chinese and foreign ethica1 guide1ines and princip1es，we retrospective1y reviewed the informed consents of the c1inica1 drug trai1s from the Medica1 Ethics Committee in the third Xiangya Hospita1 of the Centra1 South University from 2009_ 2015.A11 the informed consents were reviewed by two independent researchers.Results：Fina11y we screened 113 copies of p1acebocontro1 tria1s′informed consents（56 are Chinese）compared with foreign countries，In re1ated p1acebo notification，there are four items missing obvious1y in the Chinese informed consents：the a1ternative treatment information（45.9%vs 16.7%，P=0.000），the introduction of the p1acebo（37.0%vs15.3%，P=0.001），etc. In norma1 notification，the missing of the Ethic Committee′s contact information in China is more than that of the foreign countries（55.7%vs30.6%，P=0.001）.Conclusion：The contents of the informed consent of p1acebo_ contro1 is missing significant1y in Chinese c1inica1 drug trai1s.The inform of background，nofau1t compensation and compensation sti11 needs further improvement.

Drug C1inica1 Tria1s；P1acebocontro1；Informed Consent

R_052

A

1001_8565（2015）06_0851_04

國家“重大新藥創制”科技重大專項：重大疾病新藥臨床評價研究綜合技術平臺建設（2012ZX09303014001）；國家自然科學基金：腎功能損害合并高血壓患者優化降壓方案的研究（81273594）；十二五國家科技支撐計劃課題：老年人群治療風險及策略的臨床轉化醫學技術研究（2012BAI37B05）

**通訊作者，E_mai1：yuanhong1975@163.com

2015_08_27〕