急性呼吸窘迫綜合征肺泡上皮屏障損傷的研究進展

趙維++李玉英

[摘要] 肺泡上皮屏障和肺微血管內皮屏障是公認的肺部兩大生理屏障。近年來逐漸認識到肺損傷過程中，肺泡上皮屏障比肺微血管內皮屏障具有更強的抵抗力，因此促進肺泡上皮屏障的修復對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者肺損傷的改善極為重要，而這一治療又必須建立在對ARDS肺泡上皮屏障損傷的具體機制深入研究的基礎上。肺表面活性物質、緊密連接、鈉水轉運系統作為肺泡上皮屏障的主要成分，ARDS時對這些成分的直接破壞以及炎癥細胞和介質的活化、釋放導致的間接破壞，都造成它們的結構基礎、成分以及功能發生改變，肺泡上皮屏障受到嚴重損害，進而肺水腫液滲出。因此本文將從這幾大主要成分著手，對ARDS肺泡上皮屏障的損傷作一簡要綜述。

[關鍵詞] 急性呼吸窘迫綜合征；肺泡上皮屏障；研究進展

[中圖分類號] R563.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）09（b）-0029-05

肺泡上皮屏障和肺微血管內皮屏障被認為是肺部的兩大生理屏障。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）時，兩大屏障均有不同程度的受損，導致肺微血管通透性增高，肺泡腔滲出富含蛋白質的液體，進而導致肺水腫及透明膜形成。近年來研究發現肺泡上皮細胞屏障比肺微血管內皮細胞屏障在抵抗ARDS發生的過程中作用更強，本文將對ARDS時肺泡上皮屏障（alveolar epithelial barrier，AEB）損傷的研究進展作簡要綜述。

1 肺泡表面活性物質

肺泡上皮細胞頂端覆蓋一層稀薄的液體膜，稱為肺泡上皮表面液體，有利于維護肺泡表面張力，氣體交換和宿主防御功能，其主要成分為肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）。

1.1 PS的主要成分及功能

PS是由肺泡Ⅱ型細胞合成的脂類（90%）和蛋白質（5%～10%）的混合物，其主要脂質成分包括磷脂（80%）、膽固醇（10%），其余磷脂還有磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂。其中的二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC）是最重要的活性成分，并且占了總磷脂的50%或更多。

表面活性蛋白（surfactant protein，SP）目前發現有四種：SP-B、SP-C是疏水性蛋白，吸附在氣-液界面，負責穩定磷脂膜，降低表面張力；SP-A、SP-D是親水性蛋白，作為主要的宿主防御成分，結合病原微生物，直接造成微生物膜的損傷，并且增強巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬和殺傷能力。近來發現，SP-B、SP-C以及某些脂質成分也具有與SP-A、SP-D相似的免疫調節特性。其中，SP-B是降低表面張力的最關鍵的蛋白[1]。

1.2 ARDS時肺表面活性物質的損傷

PS作為AEB的第一道防線，ARDS由于各種病理因素，PS的含量與成分發生改變，活性受到抑制，進而使肺受到不同程度的損害，可能有以下幾種方式：

1.2.1 血漿成分對PS的抑制 ARDS由于內皮和上皮細胞損傷，血漿中的血漿蛋白、血紅細胞、纖維蛋白和纖維蛋白降解產物滲漏入肺泡腔，與表面活性劑相關蛋白競爭吸附作用，阻礙表面活性劑膜的形成。大量的臨床研究表明外源性PS的補充即使可改善ARDS患者的氧合，但對生存率的改善仍沒有確切證據，血漿成分的這一抑制作用也許是其療效不確定的影響因素之一。

1.2.2 活性氧引起的損傷 各種活性氧，包括過氧化氫、超氧化物和氮氧化物在炎癥細胞的活化下大量釋放，引起脂質和蛋白質的氧化，導致PS功能障礙。Zhu等[2]研究證實ARDS患者肺水腫液和血漿中亞硝酸鹽和硝酸鹽的濃度均增高，SP-A也被硝化，PS功能受損。

1.2.3 PS磷脂成分的改變 Machado-Aranda等[3]臨床研究發現ARDS患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中Ⅱ型分泌型磷脂酶A2（type Ⅱ secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱ）的活性增加，sPLA2Ⅱ可將表面活性劑磷脂分解為溶血磷脂酰膽堿（lyso-phosphatidylcholine，lyso-PC），lyso-PC通過損害肺泡Ⅰ型細胞膜，直接增加毛細血管通透性，而SP-A可抑制sPLA2Ⅱ對PS的降解。但ARDS時，SP-A顯著減少，這種抑制作用也顯著減弱，lyso-PC大量生成。另外，ARDS時PS中棕櫚酸比例明顯降低，也增加了最小表面張力[4]。

1.2.4 表面活性物質合成的減少 ARDS肺泡上皮細胞受損與PS合成減少互為因果。不僅表現為PS的直接損失，也包括炎癥因子導致的基因表達的降低。Greene等[5]研究發現在ARDS發病前，SP-A、SP-B就已發生表達的異常。肺水腫液中更低的SP-D和血漿中更高的SP-A濃度，關系著ARDS患者更嚴重的疾病程度和更差的臨床預后，可作為對預后有價值的生化標志物[6]。

1.2.5 大小聚集體轉換失調 PS大聚集體是由層狀體、管狀髓鞘和大的多層囊泡組成，有高度的表面活性，而小聚集體中為單層囊泡，無表面活性。ARDS中，隨著小聚集體的增加，大的表面活性劑聚集體減少，大小聚集體比例失調，嚴重抑制了PS活性。PS大聚集體水平的降低與ARDS患者較低的生存率有關[7]。

2 緊密連接

2.1 緊密連接的結構基礎

緊密連接（tight junction，TJ）是AEB的決定性結構。TJ主要由緊密連接蛋白核心復合物構成。已知的TJ的主要功能成分包括跨膜蛋白（claudins、occludin）和閉小環蛋白（ZO-1、ZO-2、ZO-3），閉小環蛋白連接著claudins和肌動蛋白細胞骨架。相鄰細胞間的claudin頭對頭的相互作用形成了細胞旁滲透性屏障的結構基礎。

2.2 緊密連接的功能

TJ的兩個主要功能：一是形成極窄的細胞間粘連，以遮擋細胞外空間。實驗發現，水溶性溶質在肺泡上皮細胞之間的擴散要比通過肺毛細血管的細胞間連接慢得多。肺泡上皮對水溶性溶質的有效孔隙半徑為0.5～0.9 nm，也遠小于毛細血管內皮細胞的6.5～7.5 nm[8]。這些都證實了肺泡上皮細胞比肺毛細血管內皮細胞具有更強的TJ屏障特性。二是創建可調的分子選擇性篩孔。TJ沒有絕對的密封，在細胞外的連接部分包含著離散的離子選擇性孔，發揮相對陰離子選擇性和潛在的水運輸功能。

2.3 ARDS時緊密連接的受損

ARDS時復雜而大量的炎癥介質釋放，啟動了對緊密連接蛋白的膜定位和表達的擾亂，嚴重破壞了TJ的功能，AEB受損：首先，ARDS由于炎癥刺激，或機械通氣所致的細胞內鈣離子的升高，促使蛋白激酶和蛋白磷酸酶對occludin進行磷酸化或去磷酸化，導致TJ降解或合成[9]。Liu等[10]通過動物實驗發現用蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）抑制劑預處理大鼠后，occludin的表達增加，從而減少或延緩了機械通氣損傷。其次，在炎癥細胞因子或內毒素的作用下，各種類型的細胞如巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、上皮細胞合成并釋放大量的NO和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），干擾緊密連接蛋白的表達和完整性[11]。Han等[12]在LPS致肺損傷小鼠模型中，發現ZO-1、ZO-2、ZO-3和occludin表達均減少，且肺泡屏障功能的下降與肺組織中iNOS表達上調和NF-κB的激活相關。iNOS抑制劑可改善TJ蛋白表達的變化，也支持了iNOS在TJ的破壞上的重要作用。

另外，ARDS中的促炎性反應導致內皮細胞受損，從而激活過度的促凝血過程，也是TJ受損的重要因素之一。Puig等[13]體外實驗提示，凝血酶導致更細長的ZO-1聚集，并誘導ZO-1膜蛋白水平含量提高。用活化蛋白C（activated protein C，APC）預處理后，可減弱ZO-1發生的上述改變，降低凝血酶誘導的屏障完整性的破壞。APC霧化藥也可減輕肺損傷。

3 鈉水轉運系統

鈉通道ENaC、Na+-K+-ATP酶和水通道蛋白（aquaporins，AQPs）共同組成肺泡上皮細胞的鈉水轉運系統，清除肺泡內過多液體，發揮AEB的主要功能。

3.1 鈉轉運系統的基本構成及功能

鈉的轉運已被證實是跨上皮屏障主動吸收肺泡內液體的主要驅動力。鈉在肺泡腔中的主動轉運，伴隨著陰離子和水的被動轉運。鈉大部分是通過位于肺泡上皮細胞頂端膜的敏感ENaC通道進入細胞內，而位于上皮細胞基底膜的Na+-K+-ATP酶是唯一的主動排出鈉的轉運蛋白。ENaC由三個亞基（α、β和γ）構成，對鈉離子具有選擇性。Na+-K+-ATP酶由α亞單位（α1和α2）和β亞單位（β1）構成，α亞基含有高能磷酸裂解位點，結合Na+、K+和核苷酸，β亞基負責酶在細胞膜上的插入和組裝。兩種鈉轉運蛋白在肺泡上皮Ⅰ型和Ⅱ型細胞上均有分布，且肺泡Ⅰ型細胞對鈉、鉀的攝取能力均強于肺泡Ⅱ型細胞。鈉轉運蛋白對肺泡液體的清除有至關重要的作用。

3.2 ARDS時鈉轉運系統的受損

肺泡上皮鈉轉運蛋白的受損，主要表現為從細胞膜轉移到細胞內的內化增加以及合成的減少，破壞增多，主要有以下幾種方式：

3.2.1 細胞因子對鈉轉運蛋白的影響 臨床研究已提示ARDS患者的BALF中轉化生長因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）水平增加，并且較低的TGF-β1與生存率的改善相關。Peters等[14]研究發現增加的TGF-β1通過快速激活磷脂酶D1（phospholipase D1，PLD1），磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶1α（phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase 1α，PIP5K1α），和NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4），產生活性氧，驅動βENaC的內化作用，減少其在細胞膜的表達。TGF-β還能降低αENaC基因表達，在轉錄水平上進行長期調節。Fukuda等[15]指出，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）在肺水腫的病理過程中具有雙重作用，既可引發急性炎癥和肺水腫的形成，又可通過激活敏感ENaC促進肺水腫的消退。5-羥色胺（serotonin，5-HT）已被Goolaerts等[16]報道可顯著抑制敏感的ENaC活性。IL-1β是ARDS患者BALF中最具生物活性的細胞因子，Roux等[17]已證實IL-1是通過抑制αENaC啟動子的活性影響αENaC的轉錄，導致αENaC合成的減少。白三烯（leukotriene，LTs）作為強效的促炎性脂質介質，Sloniewsky等[18]指出ARDS中增加的LTD4通過CysLT2受體，對Na+-K+-ATP酶α1亞基的分布進行再分配，上調其在肺泡上皮細胞基底膜的表達，促進了Na+-K+-ATP酶的活性及肺液清除。然而Fink等[19]另外的實驗指出，LTD4和LTE4受體拮抗劑可改善ARDS的肺水腫。LTD4呈劑量依賴性增加肺微血管通透性。這一矛盾的結果，可能取決于LTD4的不同濃度，在相對高的濃度下肺微血管通透性顯著增加，促進肺水腫，而在較低濃度時則以Na+-K+-ATP酶活性的增高為主。

3.2.2 其他激素對鈉轉運蛋白的影響 Bastarache等[20]研究表明，ARDS肺水腫的女性患者比男性有更高的肺泡液體清除率（alveolar fluid clearance，AFC）。此外，17β-雌激素、孕激素聯合用藥可通過增加ENaC表達和活性而增加AFC[21]。Qi等[22]后來的研究指出，17β-雌二醇對PI3K/AKT/SGK1信號通路的調節可能是其具體機制，SGK1再通過E3泛素蛋白連接酶的磷酸化上調ENaC，抑制αENaC的降解，增加αENaC在細胞膜的表達和活性。ARDS時血漿和肺組織中內源性AngⅡ水平應激性增加，并通過AT1受體下調ENaC的表達，進而降低AFC[23]。

3.2.3 對鈉轉運蛋白的泛素化作用 Na+-K+-ATP酶的下調主要是通過磷酸化-泛素化-識別-內吞-降解途徑（PERED）。ARDS時，由于肺泡上皮細胞嚴重缺氧，線粒體產生活性氧增加，激活PKC，PKC隨后使Na+-K+-ATP酶α1亞基的N-末端Ser18殘基磷酸化，導致相鄰的賴氨酸泛素化，這個過程又促進了適配器蛋白-2對α1亞基的識別，繼而發生內吞作用，最后泛素化的Na+-K+-ATP酶通過溶酶體/蛋白酶體依賴性機制進行降解，導致Na+-K+-ATP酶破壞增多[24]。

3.2.4 肺泡上皮細胞的死亡 各種直接的或間接的肺損傷因素都會導致肺泡上皮細胞的直接喪失或壞死，伴隨兩種鈉轉運蛋白數量的絕對減少及活性的喪失，且如果ARDS損傷的因素不去除，肺泡上皮細胞就會持續死亡，對鈉轉運蛋白的下調也會一直持續。

3.3 水通道蛋白的分布及其功能

肺泡液體中水的吸收，除了通過鈉離子主動轉運形成的離子梯度被動吸收外，AQPs也是其吸收的主要途徑。AQPs是一組對水特異通透的膜蛋白，其轉運水能力是脂質雙分子層的5～50倍。目前發現至少有4種AQPs在呼吸道表達，AQP1分布在臟層、壁層胸膜上皮下層的微血管內皮細胞及間皮細胞上，AQP3分布在大氣道及鼻咽部上皮細胞的頂端膜，也表達于小氣道上皮細胞，AQP4在氣管、支氣管、鼻咽部纖毛柱狀上皮的基底側膜表達，AQP5分布在肺泡Ⅰ型細胞的頂端膜，黏膜下腺體的腺泡上皮細胞。而與肺泡液體清除相關的主要是AQP1、AQP4和AQP5。

Ma等[25]研究表明氣腔-血管水的滲透性[airspace-capillary osmotic water permeability（P（f））]在AQP5、AQP1缺失的小鼠中分別降為原來的1/10，在AQP1/AQP5雙缺失的小鼠中降為原來的1/30～1/20，充分說明了AQPs對水的高度滲透性。然而，即使AQP1/AQP5雙基因敲除小鼠P（f）已降低達30倍，肺泡液體清除仍然不受影響[26]。AQP4基因缺失不影響水的滲透或肺泡液體清除率[27]。這些都表明AQPs對肺液的生理性清除并不是必需的，可能與ENaC和Na+-K+-ATP酶以及細胞旁運輸對水轉運的代償作用有關。

3.4 ARDS時水通道蛋白的損傷

ARDS時各種炎癥因子導致AQPs表達下調，如TNF-α可通過激活TNFR1和NF-κB，降低AQP5的表達[28]。Su等[29]體外研究也表明，ARDS時AQP1表達減少，但耗盡AQP1并不會影響肺水腫，肺血管通透性，或肺組織學的改變，ARDS中下降的AQP1可能并不會促進肺水腫的發生發展。其原因也許在于ARDS時氣血屏障受到嚴重破壞，致細胞旁滲透性顯著增加，甚至取代AQPs成為主要的水滲透途徑。然而She等[30]對小鼠誘導高原性肺水腫的實驗中，AQP5缺失小鼠表現出更高的肺泡毛細血管通透性及更嚴重的肺水腫。Zhang等[31]建立銅綠假單胞菌感染致肺損傷模型，發現AQP5的缺失也加劇細菌的血液傳播，加重肺損傷。這些又支持了AQP5在ARDS時AEB功能中的重要作用，AQPs對ARDS肺水腫的發生發展仍具有爭議。

AQP1缺失的小鼠腫瘤血管生成顯著減少，廣泛擴散也受到抑制。Saadoun等[32]在體外內皮細胞中轉染AQP1或AQP4后，均加速了細胞遷移和損傷修復。因此AQPs也許對AEB的損傷后修復有重要作用。

4 小結

AEB具有抵抗外界損傷的能力，但在各種嚴重的致病因素作用下，AEB受到直接或間接的破壞，并且導致廣泛的、無法控制的炎癥細胞激活，并伴隨大范圍的、有害介質的釋放，如細胞因子、蛋白水解酶，具有生物活性的脂質，與活性氧、激活的炎癥細胞及介質，反過來又會加重對AEB的進一步破壞，嚴重損害肺泡液體清除能力，造成肺水腫程度的加重，形成惡性循環。因此有效的AEB修復對于ARDS患者的治療是非常重要的，這就要求我們首先應對ARDS時AEB損傷的細胞分子機制有更深入清晰的了解，才能指導治療。

[參考文獻]

[1] Chroneos ZC，Sever-Chroneos Z，Shepherd VL. Pulmonary surfactant：an immunological perspective [J]. Cell Physiol Biochem，2010，25（1）：13-26.

[2] Zhu S，Ware LB，Geiser T，et al. Increased levels of nitrate and surfactant protein a nitration in the pulmonary edema fluid of patients with acute lung injury [J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，163（1）：166-172.

[3] Machado-Aranda D，Wang Z，Yu B，et al. Increased phospholipase A2 and lyso-phosphatidylcholine levels are associated with surfactant dysfunction in lung contusion injury in mice [J]. Surgery，2013，153（1）：25-35.

[4] Schmidt R，Meier U，Yabut-Perez M，et al. Alteration of fatty acid profiles in different pulmonary surfactant phospholipids in acute respiratory distress syndrome and severe pneumonia [J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，163（1）：95-100.

[5] Greene KE，Wright JR，Steinberg KP，et al. Serial changes in surfactant-associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS [J]. Am J Respir Crit Care Med，1999，160（6）：1843-1850.

[6] Cheng IW，Ware LB，Greene KE，et al. Prognostic value of surfactant proteins A and D in patients with acute lung injury [J]. Crit Care Med，2003，31（1）：20-27.

[7] Schmidt R，Markart P，Ruppert C，et al. Time-dependent changes in pulmonary surfactant function and composition in acute respiratory distress syndrome due to pneumonia or aspiration [J]. Respir Res，2007，8（8）：55.

[8] Taylo AE，Gaar KA. Estimation of equivalent pore radii of pulmonary capillary and alveolar membranes [J]. Am J Physiol，1970，218（4）：1133-1140.

[9] Rao R. Occludin phosphorylation in regulation of epithelial tight junctions [J]. Ann N Y Acad Sci，2009，（1165）：62-68.

[10] Liu M，Gu C，Wang Y. Upregulation of the tight junction protein occludin：effects on ventilation-induced lung injury and mechanisms of action [J]. BMC Pulm Med，2014，14（3）：63-68.

[11] Asano K，Chee CB，Gaston B，et al. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression，regulation，and activity in human lung epithelial cells [J]. Proc Nat Acad Sci U S A，1994，91（21）：10089-10093.

[12] Han X，Fink MP，Uchiyama T，et al. Increased iNOS activity is essential for pulmonary epithelial tight junction dysfunction in endotoxemic mice [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，286（2）：L259-L267.

[13] Puig F，Fuster G，Adda M，et al. Barrier-protective effects of activated protein C in human alveolar epithelial cells [J]. PLoS One，2013，8（2）：65.

[14] Peters DM，Vadász I，Wujak L，et al. TGF-β directs trafficking of the epithelial sodium channel ENaC which has implications for ion and fluid transport in acute lung injury [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111（3）：E374-E383.

[15] Fukuda N，Jayr C，Lazrak A，et al. Mechanisms of TNF-alpha stimulation of amiloride-sensitive sodium transport across alveolar epithelium [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，280（6）：L1258-L1265.

[16] Goolaerts A，Roux J，Ganter MT，et al. Serotonin decreases alveolar epithelial fluid transport via a direct inhibition of the epithelial sodium channel [J]. Am J Respir Cell Mol Biol，2010，43（1）：99-108.

[17] Roux J，Kawakatsu H，Gartland B，et al. Interleukin-1beta decreases expression of the epithelial sodium channel alpha-subunit in alveolar epithelial cells via a p38 MAPK-dependent signaling pathway [J]. J Biol Chem，2005，280（19）：18579-18589.

[18] Sloniewsky DE，Ridge KM，Adir Y，et al. Leukotriene D4 activates alveolar epithelial Na，K-ATPase and increases alveolar fluid clearance [J]. Am J Respir Crit Care Med，2004，169（3）：407-412.

[19] Fink MP，Kruithoff KL，Antonsson JB，et al. Delayed treatment with an LTD4/E4 antagonist limits pulmonary edema in endotoxic pigs [J]. Am J Physiol，1991，260（5）：R1007-R1013.

[20] Bastarache JA，Ong T，Matthay MA，et al. Alveolar fluid clearance is faster in women with acute lung injury compared to men [J]. J Criti Care，2011，26（1）：249-256.

[21] Laube M，Küppers E，Uh T，et al. Modulation of sodium transport in alveolar epithelial cells by estradiol and progesterone [J]. Pediat Res，2011，69（3）：200-205.

[22] Qi D，He J，Wang D，et al. 17β-estradiol suppresses lipopolysaccharide-induced acute lung injury through PI3K/Akt/SGK1 mediated up-regulation of epithelial sodium channel（ENaC）in vivo and in vitro [J]. Respir Res，2014，15（1）：1-12.

[23] Deng J，Wang D，Deng W，et al. The effect of endogenous angiotensin Ⅱ on alveolar fluid clearance in rats with acute lung injury [J]. Can Respir J，2012，19（5）：311-318.

[24] Lecuona E，Trejo HE，Sznajder JI. Regulation of Na，K-ATPase during acute lung injury [J]. J Bioenerget，2007，39（5）：391-395.

[25] Ma T，Fukuda N，Song Y，et al. Lung fluid transport in aquaporin-5 knockout mice [J]. J Clin Invest，2000，105（1）：93-100.

[26] Bai C，Fukuda N，Song Y，et al. Lung fluid transport in aquaporin-1 and aquaporin-4 knockout mice [J]. J Clin Invest，1999，103（4）：555-561.

[27] Fukuda N，Ma T，Matthay MA，et al. Role of aquaporins in alveolar fluid clearance in neonatal and adult lung，and in oedema formation following acute lung injury：studies in transgenic aquaporin null mice [J]. J Physiol，2000，525（3）：771-779.

[28] Towne JE，Krane CM，Bachurski CJ，et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits aquaporin 5 expression in mouse lung epithelial cells [J]. J Biol Chem，2001，276（22）：18657-18664.

[29] Su X，Song Y，Jiang J，et al. The role of aquaporin-1（AQP1）expression in a murine model of lipopolysaccharide-induced acute lung injury [J]. Respir Physiol Neurobiol，2004，142（1）：1-11.

[30] She J，Bi J，Tong L，et al. New insights of aquaporin 5 in the pathogenesis of high altitude pulmonary edema [J]. Diagnost Pathol，2013，8（12）：969-985.

[31] Zhang ZQ，Song YL，Chen ZH，et al. Deletion of aquaporin 5 aggravates acute lung injury induced by Pseudomonas aeruginosa [J]. J Trauma Acute Care Surg，2011，71（5）：1305-1311.

[32] Saadoun S，Papadopoulos M C，Hara-Chikuma M，et al. Impairment of angiogenesis and cell migration by targeted aquaporin-1 gene disruption [J]. Nature，2005，434（7034）：786-792.

（收稿日期：2015-04-06 本文編輯：張瑜杰）