基因多態(tài)性對(duì)磺脲類降糖藥物反應(yīng)的影響研究

時(shí)秀芳

【摘 要】目的：觀察和探討磺脲類受體1（SUR1）基因上的常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性（SNP）16-3c/t 和S1369A 對(duì)降糖藥物反應(yīng)的影響。方法：選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64名服用格列齊特治療8 周。用熒光水解探針技術(shù)檢測(cè)患者SUR1 基因16-3c/ t 及S1369A多態(tài)性比較不同基因型患者格列齊特療效的差異。結(jié)果：通過(guò)臨床分析，16-3c/ t 多態(tài)性中c 等位基因頻率為0.54，t 等位基因頻率為0.46；S1369A 多態(tài)性中S 等位基因頻率0.57，A 等位基因頻率為0.43；各基因型患者經(jīng)過(guò)治療FPG、HbA1c、HOMA-B 指數(shù)均明顯改善（P<0.05），H OM A-IR 指數(shù)沒(méi)有明顯變化（P>0.05）；16-3t/t 患者HbA1c 及HOMA-B 指數(shù)的改善程度明顯高于16-c/c 及16-3c/ t 患者（P<0.05），S1369A 多態(tài)性的各基因型患者比較上述指標(biāo)改善程度沒(méi)有顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論：SUR1 基因多態(tài)性會(huì)對(duì)格列齊特的降糖療效可能與SNP 的位置有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】基因多態(tài)性；磺脲類；降糖藥物；影響

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有一半的糖尿病病人根本不知道自己已經(jīng)罹患糖尿病，更有2/3的病人未能適當(dāng)控制病情。有些流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)平均在第2 型糖尿病被診斷的前幾年，眼底病變就已產(chǎn)生[1]。所以，防治糖尿病的重點(diǎn)在于早期診斷及早期治療，嚴(yán)格控制血糖。新診斷出之糖尿病之患者，須先經(jīng)3到6個(gè)月的飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重等生活方式的調(diào)整，若仍無(wú)法將血糖值控制于合理的范圍內(nèi)，才會(huì)考慮使用藥物治療。而同時(shí)也必須處理其它與糖尿病息息相關(guān)的健康問(wèn)題，如肥胖、高血壓、血脂異常等[2]。選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64名服用格列齊特治療8 周，檢測(cè)患者SUR1 基因16-3c/ t 及S1369A多態(tài)性比較不同基因型患者格列齊特療效的差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1臨床資料及方法

1.1一般資料 選取2012年8月到2014年8月我院收治的2 型糖尿病患者64例，共有60例患者完成全部實(shí)驗(yàn)并進(jìn)行了全部2 個(gè)多態(tài)性的檢測(cè)。

1.2給藥方案 服用格列齊特（北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066231）8周，初始劑量為40 mg，2 次/d。以6 mmo l/L 為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)第15 天和第29 天的空腹血糖濃度調(diào)整藥物劑量，每次增加40 mg，最大劑量為120 mg，2 次/d。

1.3基因型測(cè)定 用鹽沉淀法提取外周血DNA，用商業(yè)化的水解探針技術(shù)檢測(cè)S1369A 及16-3c/t多態(tài)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與統(tǒng)計(jì)分析，并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P<0.05顯著差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2結(jié)果

通過(guò)臨床分析，16-3c/ t 多態(tài)性中c 等位基因頻率為0.54，t 等位基因頻率為0.46；S1369A 多態(tài)性中S 等位基因頻率0.57，A 等位基因頻率為0.43；各基因型患者經(jīng)過(guò)治療FPG、HbA1c、HOMA-B 指數(shù)均明顯改善（P<0.05），H OM A-IR 指數(shù)沒(méi)有明顯變化（P>0.05）；16-3t/t 患者HbA1c 及HOMA-B 指數(shù)的改善程度明顯高于16-c/c 及16-3c/ t 患者（P<0.05），S1369A 多態(tài)性的各基因型患者比較上述指標(biāo)改善程度沒(méi)有顯著性差異（P>0.05）。

表1 SUR1基因多態(tài)性在患者中的分布

單核苷酸多肽性 基因型 頻率 等位基因 頻率

16-3c/t

c/c 0.28 c 0.54

c/t 0.62

t/t 0.10 t 0.46

S1369A

SS 0.36 S 0.57

SA 0.47

AA 0.17 A 0.43

3討論

就降血糖藥物而言，第1 型糖尿病患者除了飲食控制和規(guī)律運(yùn)動(dòng)外，僅能接受胰島素治療；而對(duì)于第2 型糖尿病患者的治療最基本的治療方式是飲食控制及規(guī)律運(yùn)動(dòng)，如果進(jìn)行3?6個(gè)月后，仍未能有效控制血糖，就必須使用口服降血糖藥物。若口服降血糖藥物無(wú)效時(shí)，再使用胰島素來(lái)控制血糖[3]。目前口服降血糖藥物有五大類，分別為磺脲類、美格替耐類類、雙胍類、胰島素增敏劑類及阿爾發(fā)葡萄糖甘酵素抑制劑，各類型藥物之作用機(jī)轉(zhuǎn)、藥品動(dòng)態(tài)學(xué)及副作用各不同[4]。所以，臨床上需視病患個(gè)體差異而做不同之用藥選擇。增加胰臟β細(xì)胞分泌胰島素；抑制肝臟的肝醣分解作用；促進(jìn)胰島素與目標(biāo)組織和受體的結(jié)合；改善周邊組織對(duì)葡萄糖的利用[5]。近來(lái)，口服降血糖藥物發(fā)展快速，可預(yù)期未來(lái)有更多療效佳、副作用較少之藥物陸續(xù)上市，對(duì)病患血糖之控制、并發(fā)癥之預(yù)防及延緩胰島素注射之時(shí)程，均將有所增益。但需強(qiáng)調(diào)的是糖尿病必須全方位之治療，不僅要積極控制血糖，舉凡血壓及血脂的控制、體重之管理、及時(shí)給予預(yù)防性藥物（例如：使用aspirin、ACEIs 等）、定期做眼睛檢查、腳部護(hù)理及疫苗接種等臨床的措施都能有效延緩糖尿病并發(fā)癥的來(lái)臨。糖尿病以老年人為主，老年人的健康狀況常因合并有生理退化、疾病較多、用藥種類較多且日常生活功能退化，若再加上藥物與藥物交互作用、藥品與疾病交互作用以及食物與藥物之交互作用，更增加了醫(yī)療處置的復(fù)雜性[6]。

磺脲類降糖藥能與胰島β細(xì)胞表面的磺脲類受體結(jié)合，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)發(fā)揮降糖作用。這類藥物能增加外周組織胰島素受體數(shù)目及與胰島素的親和力，增強(qiáng)胰島素的敏感性，并且還具有受體后作用，從而增強(qiáng)胰島素的生物效應(yīng)[7]?；请孱愃幬锿ㄟ^(guò)抑制胰島素酶的活性和增強(qiáng)胰島素酪氨酸激酶的活性，降低胰島素在肝臟的分解，強(qiáng)化胰島素的作用，抑制糖異生作用，加速糖酵解。磺脲類藥物也可增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，增加脂肪細(xì)胞中葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與脂肪合成。近年的研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生和新胰島的形成，還能起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的作用。達(dá)美康、美吡噠、克糖利、亞莫利等藥物還可預(yù)防血管并發(fā)癥，尤其是微血管的并發(fā)癥。本組資料顯示，SUR1 基因多態(tài)性會(huì)對(duì)格列齊特的降糖療效可能與SNP 的位置有關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]李赟，何芳，曾彩雯，劉林林，夏春華.CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多態(tài)性對(duì)磺脲類降糖藥代謝的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，05：582-587.

[2]王丹蕾，于偉，肖江寧.藥物基因多態(tài)性與口服降糖藥物效應(yīng)多樣性關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2013，02：148-151.

[3]邵倩，班博，施錦繡.SUR1和KCNJ11基因多態(tài)性與磺脲類藥物繼發(fā)性失效的相關(guān)性研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2013，07：927-931.

[4]姜慧婷，楊碗花.基因多態(tài)性與磺脲類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，23：8-13.

[5]曾誌復(fù)，季美霞.參芪降糖顆粒聯(lián)合胰島素對(duì)磺脲類降糖藥物繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者糖脂代謝及低血糖發(fā)作的影響[J].中國(guó)藥房，2015，15：2065-2067.

[6]王瑢，陳珂蕊，劉曉媚，唐惠恩，何震宇.廣東人群CYP3A4基因rs28371759（20070T>C）位點(diǎn)多態(tài)性調(diào)查[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，11：1255-1258.

[7]張軍霞，向光大.口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者的治療策略[J].藥品評(píng)價(jià)，2014，21：12-13.