重癥急性胰腺炎診療進展

黃典棟

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是累及胰腺和全身其它器官的臨床危重癥，具有發(fā)病急，進展快，并發(fā)癥多及病程長的特點。病死率高達約20%～40%。胰腺組織壞死繼發(fā)感染及多臟器功能衰竭是SAP患者主要死亡原因。

1.發(fā)病機制

是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。

2.臨床分級

2.1 輕度AP（mild acute pancreatitis，AP） 具備的臨床表現(xiàn)和生物化學改變，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常在1-2周內(nèi)恢復，病死率極低。

2.2 中度 AP（ acute pancreatitis，MSAP） 具備AP的臨床表現(xiàn)和生物化學改變，伴有一過性的器官功能衰竭（48h內(nèi)可自行恢復），或伴有局部或全身并發(fā)癥而不存在持續(xù)性的器官功能衰竭（48h內(nèi)不能自行恢復）對于有重癥傾向的 AP患者，要定期監(jiān)測各項生命體征并持續(xù)評估。

2.3 重度AP（ acute pancreatitis，AP） 具備 AP 的臨床表現(xiàn)和生物化學改變，須伴有持續(xù)的器官功能衰竭（持續(xù)48h以上！不能自行恢復的呼吸系統(tǒng)！心血管或腎臟功能衰竭，可累及一個或多個器官）SAP病死率較高，為36%--50%如后期合并感染則病死率更高。

3.診斷與鑒別診斷

依據(jù)病史、體征及輔助檢查，急性胰腺炎診斷多無因難，但需注意其類型。輕型預后良好，重型治療難度大。Ransons 11項指標可幫助分型及判斷預后，其中前5項為入院時查，后6項為住院48小時內(nèi)查，陽性結果3項以內(nèi)為輕型，≥3項為重型。

附：Ranson指標：

1.年齡在55歲以上。

2.血糖（BS）11μmol/L以上。

3.白細胞（WBC）16×109/L以上。

4.乳酸脫氫酶（LDH）700U/dl以上。

5.谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）250U（FranKel法）以上。

6.紅細胞壓積（Ht）下降10%。

7.血清鈣（Ca++）小于2mmo1/L。

8.堿儲備（BE）小于-4mmo1/L。

9.尿素氮（BUN）上升1.8mmo1/L以上。

10.氧分壓（PaO?z）小于8kPa。

11.體液丟失大于6L。

鑒別診斷的疾病主要有急性膽管炎、急性上消化道穿孔，絞窄性腸梗阻等。

4.治療

近百年來，隨著對急性胰腺炎發(fā)病機制、病理生理等認識的逐步深入，目前急性胰腺炎尤其重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的發(fā)病早期治療模式通常以液體復蘇、臟器功能支持等保守治療為主。

4.1 早期液體復蘇

重癥急性胰腺炎發(fā)病早期，因大量炎性介質(zhì)的釋放，導致全身毛細血管通透性增強，大量血漿蛋白和水分從血管中漏出，臨床表現(xiàn)為血液濃縮，有效循環(huán)血量不足，其將促進全身器官功能損害的發(fā)生。我們前期的研究顯示，SAP早期器官功能不全持續(xù)時間對預后有重要影響，器官功能不全持續(xù) 3 d 以上是預示 SAP 病人死亡的重要危險因素[3]。早期液體治療在重癥急性胰腺炎的作用已經(jīng)確認，且目前多已認可限制性復蘇的治療方案，但復蘇目標仍不一致。我們認為，SAP急性反應期器官組織低灌注的發(fā)生機制與感染性休克相似。2004年，拯救膿毒癥運動提出感染性休克的早期目標治療（early goal-directed therapy，EGDT）方案，要求在 6 h 內(nèi)：（1）平均動脈壓>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（2）中心靜脈壓8～12 mmHg；（3）尿量>0.5 mL（/kg·h）；（4）中心靜脈血氧飽和度>70%。我們對80例SAP病人的研究顯示，EGDT治療雖不能顯著降低病人的胰周感染率和病死率，但能顯著改善病人的器官功能。全國多中心研究也顯示EGDT治療有助于減輕液體扣押、降低腹腔內(nèi)壓和APACHEⅡ評分、保護器官功能[4]。對現(xiàn)有文獻的薈萃分析的結果顯示，早期液體復蘇顯著降低SAP病人APACHEⅡ評分，減少感染性并發(fā)癥及死亡的發(fā)生。不管采用何種復蘇目標，最終目的是在不顯著增加腹腔內(nèi)壓和肺毛細血管滲漏的前提下，保證胰腺的充分灌注。

4.2 預防性抗生素應用

感染是SAP病人后期死亡的主要原因，在SAP自然病程中發(fā)生感染者高達 40%～70%，約有80%的急性胰腺炎死亡病例與感染并發(fā)癥有關。SAP繼發(fā)感染多源于腸道，部位以胰腺局部感染多見，約占所有感染病例的35.3%56.7%，而胰腺外感染中，以肺部感染最為常見[5]。SAP預防性應用抗生素充滿爭議。近20年來，有多篇關于此話題的隨機對照研究結果發(fā)表，總結其中文獻亦獲得超過10篇的薈萃分析結果，但至今未獲得一致的結論，各國指南對此也無一致的推薦意見。國內(nèi)普遍存在抗生素濫用的問題，鮮有設計嚴謹?shù)牟±龑φ昭芯拷Y果。為進一步探討SAP中預防性抗生素應用的意義，我們總結現(xiàn)有的隨機對照研究結果，發(fā)現(xiàn)預防使用抗生素不能降低急性重癥胰腺炎病人的胰腺（或胰周）感染發(fā)生率（OR 0.67，95% CI：0.43～1.02，P=0.06）、手 術 率（OR 0.90，95% CI：0.60～1.36，P=0.63）和 病 死 率（OR 0.69，95% CI：0.41～1.15，P=0.16），但能顯著降低胰腺外感染的發(fā)生率（OR0.48，95%CI 0.31～0.74，P=0.001）[6]，其原因尚不清楚。我們的研究發(fā)現(xiàn)，腸道屏障功能在預防SAP感染過程中有著至關重要的作用，預防性應用抗生素可能導致腸屏障功能的進一步破壞，腸道菌群紊亂及真菌感染的增加。總結我院1993-2003年85例SAP合并感染的臨床資料，43例真菌感染者多器官功能不全的發(fā)生率（88.4% vs.66.7%，P=0.015）及病死率（44.2% vs.21.4%，P=0.024）均高于細菌感染者，可能抵消了胰腺外感染降低帶來的益處。臨床上，我們對不伴有膽道感染的輕型胰腺炎及其他類型的輕型胰腺炎不使用抗生素，而對SAP病人則常規(guī)預防性使用。

4.3 血液濾過治療

血液濾過（hemofiltration，HF）能通過對流作用去除過多的炎性細胞因子，減輕全身炎性反應綜合征（SIRS），降低多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生率。1991 年Blinzler首先報道血液濾過用于治療SAP。HF方案主要分為持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hen-mofiltration，CVVH）和短時靜脈-靜脈血液濾過（short ve-no-venous henmofiltration，SVVH）。目前以高通量CVVH常用，其主要指征為：（1）SAP合并MODS；（2）高血脂性SAP；（3）SAP并發(fā)急性腎功能障礙；（4）SAP合并嚴重水電酸堿平衡紊亂[7]。從目前報告的文獻來看，HF在我國南方地區(qū)應用更加普遍，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院及上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院均有大宗病例報道[8-9]。現(xiàn)有的結論均認為，HF能顯著改善病人生命體征，降低MODS發(fā)生率，甚至降低胰腺感染和死亡風險。北京地區(qū)中日友好醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示CVVH顯著降低了SAP病人APACHEⅡ評分、血清淀粉酶、TNF-α及IL-6水平[10]。目前，國外鮮有HF治療SAP的文獻，此部分可作為我國學者對SAP治療的重要貢獻。

4.4 微創(chuàng)外科處理對SAP外科處理的認識經(jīng)歷“早期手術——保守——擴大手術——縮小手術——以微創(chuàng)治療為先導的綜合治療”的轉(zhuǎn)變。在微創(chuàng)治療蓬勃發(fā)展的時代，開放手術時期

的“3D”策略，即延期手術（delay）、引流（drain）和清（debride）仍然適用。Besselink等[11]對83例AP感染病人的研究顯示，手術時機對病人預后有重要影響，發(fā)病14 d內(nèi)、15～29 d、30 d

以上手術病人病死率分別為8%、45%、75%，本組病人的平

均手術時間為發(fā)病后28d。Cheung等[12]對26例SAP研究也

發(fā)現(xiàn)，早期手術病人病死率顯著高于延期手術者（62.5%vs.11.1%，P=0.014）。對11項研究共1136例病人的研究發(fā)現(xiàn)，總體的病死率為25%，手術時間為發(fā)病后25d，病人死亡與手術時間呈顯著負相關[11]。目前，多數(shù)觀點傾向于認可手術盡量在發(fā)病4周后進行。充分引流是SAP繼發(fā)感染外科治療的核心所在，合理、通暢的引流對SAP治療成功與否至關重要。SAP外科引流應遵循微創(chuàng)、簡單、有效的原則，在正確把握引流時機的基礎上，選擇創(chuàng)傷小、易于獲得、便于管理且能保證引流效果的 方 式[13]。經(jīng) 皮 穿 刺 置 管 引 流（percutaneous catheterdrainage，PCD）與內(nèi)鏡引流是目前常用的引流方式。最近對384例病人的薈萃分析顯示，55.7%的病人經(jīng)PCD治療可

避免手術，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率分別為21.2%及17.4%[14]。

內(nèi)鏡引流包括經(jīng)消化道壁及經(jīng)十二指腸乳頭引流，前者治

療成功率為80%～90%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～15%，復發(fā)率為0～30%，加入內(nèi)鏡下超聲后，治療成功率可提高至90%以上，并發(fā)癥發(fā)生率及復發(fā)率降低至10%左右；后者治療成功率為50%～100%，并發(fā)癥發(fā)生率為10%～15%，復發(fā)率為10%～20%。

SAP的微創(chuàng)外科治療主要包括腹腔鏡、內(nèi)窺鏡、腎鏡等。腹腔鏡治療經(jīng)腹腔和腹膜后兩種入路。經(jīng)腹腹腔鏡行胰腺/胰周壞死組織清創(chuàng)，術中需打開胃結腸韌帶，有使位于腹膜后的感染物進入腹膜腔的危險。理論上，不是理想的手術入路與清創(chuàng)選擇。“進階式（step-up approach）”治療的觀念提出之后，視頻輔助的腹膜后清創(chuàng)（video-assisted retroperitoneal necrosectomy，VARD）愈 發(fā) 受 到 重 視[15]。VARD治療SAP繼發(fā)感染可以較好的清除壞死組織，由于借助腹膜后入路，使得感染不會波及腹腔。VARD治療所需的進入腹膜后的通道可利用PCD治療建立或重新穿刺獲得。VARD使用的視頻輔助設備主要包括：后腹腔鏡、內(nèi)鏡及腎鏡。腎鏡操作僅有一個平行視野的操作孔，因此操作上較為不便，出血不易控制。后腹腔鏡操作無需離斷胰周韌帶和牽開其他臟器，直視下二孔或三孔操作安全性高，術中可徹底清除壞死組織，出血易處理，可隨意放置引流管。由于不入腹腔，對腹部臟器干擾小，也不會造成腹膜后積液與腹腔相通，避免腹腔感染。解放軍總醫(yī)院是開展SAP微創(chuàng)治療較早的單位，后腹腔鏡及腎鏡亦均有應用，報道的9例病人治療成功8例，無死亡病例[16]。一直以來，我們以“進階式”的治療策略指導SAP治療，PCD作為SAP繼發(fā)感染的治療首選，多選擇腹膜后路徑到達液體積聚的區(qū)域，常需多點穿刺已達到徹底引流的效果，約有1/3的病人可避免手術治療；對PCD治療無效者進行腹膜后腎鏡、

后腹腔鏡或內(nèi)鏡清創(chuàng)治療，入路通過擴張原PCD通道獲得；傳統(tǒng)開放手術作為必要的補充用于微創(chuàng)治療失敗者。需要指出的是，自1992年亞特蘭大分型應用于臨床以來，對急性胰腺炎及并發(fā)癥的定義鮮有修訂，但不同領域?qū)＜覍ζ淅斫獾牟町悓е屡R床應用的一定困難。2007年，急性胰腺炎分類工作組（Acute Pancreatitis Classification Working Group）更新了急性胰腺炎及其相關并發(fā)癥的概念。在新定義下，SAP繼發(fā)感染有4種情況：（1）感染性急性胰周液體積聚（acute peripancreatic fluid collections，APF-Cs）、（2）感染性急性壞死后胰腺/胰周液體積聚（acutepost-necrotic pancreatic/peripancreatic fluid collections，AP-

NPFCs）、（3）感染性假性囊腫（pancreatic pseudocysts，PPs）、（4）感染性邊界清楚的胰腺壞死（walled-off pancreatic ne-crosis，WOPN），發(fā)病是否大于4周是前、后兩者的區(qū)分要點。我們總結過去1年60例急性胰腺炎病人資料，胰周液體積聚的發(fā)生率約為55%，其中自行吸收的病人占60.7%，15.4%的病人出現(xiàn)了并發(fā)癥。46例水腫型急性胰腺炎病人，未發(fā)生感染性APFCs，1例PPs病人發(fā)生感染；14例壞死性胰腺炎中，分別出現(xiàn)2例感染性APNPFCs和3例感染性WOPN。新定義是否能更好的指導SAP的治療、預測病人預后有待于臨床數(shù)據(jù)的進一步檢驗。

過去10年，SAP治療經(jīng)歷了一些重要變革，包括早期液體復蘇、預防性抗生素應用、血液濾過在內(nèi)的部分治療手段的作用得到闡明。但不可否認，SAP診治經(jīng)歷一個多世紀的沿革已進入一個相對瓶頸的時期。近10年來，從總體治療的效果來看，治療手段日新月異并沒有帶來臨床結局的顯著改善。SAP仍是一個高并發(fā)癥及致死性的疾病。未來，治療效果的突破寄希望于對SAP轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的進一步深入[17]。從發(fā)表文章的情況看，北京地區(qū)醫(yī)院能夠緊跟SAP的研究熱點，并很好的參與了SAP診治的臨床研工作，北京地區(qū)對SAP的診治現(xiàn)狀基本可代表目前對該病的認識及治療水平；另一方面，北京地區(qū)醫(yī)院文章數(shù)量及病例數(shù)偏少，可能與北京地區(qū)三級醫(yī)院數(shù)量多、病人分散有關。為提高研究水平，北京地區(qū)醫(yī)院應多聯(lián)合開展多中心的臨床試驗。

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