急性胰腺炎并發肺損傷的研究進展

張麗萍

【摘 要】急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）已經成為臨床常見病，病情兇險，死亡率高，常導致急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）而治療困難。本文主要介紹了急性胰腺炎相關性肺損傷（Acute Pancreatitis associated Lung Injury，APALI）的發病機制以及治療進展，為APALI的治療和研究提供一些參考。

【關鍵詞】急性胰腺炎；肺損傷

目前認為，急性胰腺炎[1]（Acute pancreatitis，AP，下文以AP代替）為各種原因導致胰酶激活引起的全身炎癥反應綜合征，臨床上以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發熱和血胰酶增高等為特點。研究證實，患者常伴有多個器官功能損傷甚至衰竭，尤以肺損傷最先出現并最為突出，約15%一60%的AP患者將并發急性肺損傷（ALI）或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），而一周內死亡率為60%[2]。本文主要就APALI的發生機制及治療的研究進展綜述如下。

1.APALI的發病機制

其發病機制尚未完全闡明，目前對其機制研究主要有以下幾個學說：

1.1 胰酶消化學說

胰蛋白酶原在胰腺細胞內過早激活[3]，活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，活化的磷脂酶A2（PLA2）可以將膽汁中的卵磷脂和腦磷脂轉變為溶血卵磷脂和溶血腦磷脂，而后兩者具有細胞毒性，可導致胰腺細胞膜的溶解和破壞，最終發生胰腺的自身消化[4]。一般認為PLA2以無活性的酶原形式從胰腺分泌至胰管，然后經胰蛋白酶和膽鹽激活而成為活化的PLA2。PLA2一方面可以直接破壞肺血管、肺泡膜，或者介導肺泡巨噬細胞產生一氧化氮（NO）而致肺損傷；另一方面PLA2是花生四烯酸降解過程中的關鍵酶，能夠促使血小板活化因子（Platelet-activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxane，TXA2）、白三烯（leukotriens）等炎癥介質大量釋放，提高中性粒細胞表面PAF受體表達，使中性粒細胞活化、聚集而致肺血管內皮細胞損傷。

1.2自由基學說

氧自由基及其攻擊細胞膜后形成的脂質過氧化物（LPO）[5]，可以破壞重要的生物分子；可以引起微血管痙攣，損傷微血管內皮細胞，使毛細血管通透性增加；另外還可以促使白細胞的粘附，引起胰腺的微循環紊亂。

在APALI期間氧自由基及其產物對于胰腺損傷有著極其重要的作用。在APALI期間損傷的胰腺細胞，被激活的中性粒細胞以及巨噬細胞產生大量的氧自由基、過氧化氫、超氧化物、羥基分子和活性氧，是APALI細胞損傷的重要損傷機制[6]。氧自由基可與細胞膜發生氧化反應，導致大分子變性，損傷細胞DNA，增加TXA2，抑制抗凝血酶的活性。實驗及臨床研究己經證實活性氧可以導致APALI的胰腺及肺部病灶的細胞代謝紊亂[7]。他們不受限于胰腺組織，可以表現為系統性的疾病癥狀，特別是肺、肝和血液中。氧自由基在實驗室誘導的AP中能夠促進細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l）的表達，ICAM-l的高表達是肺損傷發生的重要步驟，早期阻止ICAM-1的過度表達可能減輕AP的損傷程度[8]。

1.3 炎癥介質學說

急性胰腺炎總是伴隨全身性炎癥反應，這與炎性介質的過度生成有關[9]，這些炎性介質主要包括源于血漿或組織液的，如緩激肽、補體等，以及源于炎區細胞的溶酶體成分、血管活性胺、花生四烯酸代謝產物、細胞因子、血小板活化因子（PAF）等。大量的研究表明，AP時病損的胰組織可作為抗原或炎性刺激物，激活巨噬細胞（MΦ）等炎癥細胞釋放細胞因子，進而觸發炎癥介質的瀑布樣級聯反應。

其中TNF-α是最重要的致炎因子。TNF-α是由激活的巨噬細胞或淋巴細胞分泌的[10]，與其相應受體結合后發揮作用.TNF-α可以增加肺微循環的通透性、促進中性粒細胞在肺內的粘附和聚集、誘導中性粒細胞釋放彈性蛋白酶等，在肺組織中進行蛋白分解作用，引起APALI。最新研究發現[11]，TNF-α、IL-8與APALI時中性粒細胞凋亡延遲有關。IL-6由單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞等多種細胞產生[12]，AP發病早期IL-1和TNF-α可刺激單核細胞和內皮細胞產生IL-6，有研究提示IL-6是AP患者合并肺衰竭的重要指標.

主要保護性抗炎因子為IL-10[13]。隨著胰腺損傷程度和肺損傷程度的加重IL-10水平升高。IL-10是一種有效的抗炎癥介質，在AP發生后不久，免疫抑制性細胞因子IL-10即相應增加，通過抑制細胞因子mRNA的產生而抑制巨噬細胞產生的TNF-α、IL-I及氧自由基，減輕炎癥反應，尤其在SAP后期，抗炎癥反應成為主要趨勢。

2.APALI的治療方向

2.1抑制酶的活性

烏司他丁是從健康成人尿中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，對酶的抑制具有廣譜性、同時性和放大性，它來源于人體安全系數較高，在體內和體外均有抑制中性粒細胞釋放彈性蛋白酶的作用，還可穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放。烏司他丁能阻斷中性粒細胞在肺內聚集，減輕APALI，其機制可能與它能明顯降低肺組織彈性蛋白酶、髓過氧化物酶的濃度，抑制TNF-α的翻譯和分泌，減少TNF-α的產生[13]、下調ICMA-1基因在肺內的表達[15]有關。

2.2抗氧化劑的應用

氧自由基所引發的脂質過氧化損傷是APALI的重要因素，由于氧自由基在AP病情加重及并發MODS中所引起的重要作用，人們進行了一系列應用抗氧化劑治療胰腺炎的實驗性研究。

谷胱甘肽（GSH）是體內一種重要的抗氧化劑，具有清除超氧陰離子、氧自由基、抗氧化作用和整和解毒作用，維持人體內環境的穩定[16]。GSH已經廣泛應用于臨床，它能降低IL-1、IL-8、TNF-α的水平，減弱細胞因子的作用，減輕中性粒細胞的浸潤、活化程度，早期應用可以減輕肺損傷[17]。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為抗氧化劑，具有清除氧自由基、減少細胞因子的合成和釋放等作用。實驗研究發現，運用NAC能明顯減輕AP時肺組織炎癥反應及肺水腫，改善肺組織損傷[18]。

2.3抑制炎癥反應

張群華等[19]研究表明，應用生長抑素能夠抑制急性胰腺炎時多器官腫瘤壞死因子mRNA轉錄分子水平的高表達，降低炎癥介質水平，對治療ALI及預防MODS的發生有一定作用。應用生長抑素治療AP，已成為診療共識[1]。奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素，是胰腺炎治療的基本用藥。

糖皮質激素有明顯的抗炎作用。地塞米松可以調節TNF-α和IL-1等細胞因子的轉錄、合成，限制APALI的炎癥病理反應。氫化可的松對SAP具有重要的治療保護作用[20-21]。它能通過減少TXA、IL-6的產生，減少肺組織中性粒細胞的浸潤，減輕肺組織炎癥反應及肺水腫，明顯改善AP時的肺組織。

2.4高容量血液濾過

目前臨床實施的血液濾過通常平均超濾率為 1～2 L/h，如果持續進行 CVVH濾過，超濾量>50L/d，稱為高容量血液濾過（EIVHF）。EIVHF 主要以對流作用清除溶質，在一定范圍內清除率與濾過率呈正相關，有較高的溶質清除能力。Van Bommel 等[22]認為，每天超濾總量<12L/d 時，血漿中炎癥因子濃度無改變，當>50L/d 時可以降低血漿細胞因子水平。

有研究顯示[23]：早期高容量血液濾過有助于改善合并MODS的SAP患者的預后。SAP、嚴重感染及感染性休克患者血液中存在著大量中分子的炎性介質，這些介質可以導致臟器功能障礙或衰竭。Bellomo 等[24]證實，HP 使用的高通透性濾器可清除大量細胞因子，如促炎細胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、補體片斷及（PAF）等。促炎因子被清除有利于下調全身炎癥反應，恢復促抗炎平衡。研究表明，持續高容量血液濾過可以減輕肺水腫，降低APALI的嚴重性，血液濾過對動脈氧合作用和肺功能的益處可能和全身血液動力學的改善、血漿細胞因子聚集的減少、外周血單核細胞活性的降低有關[25]。

2.5早期機械通氣機械通氣是治療ALI的重要手段之一。早期應用呼吸機可以精確控制氧療過程，減少自主呼吸作功，防止呼吸肌疲勞。應注意預防呼吸機相關性肺損傷和呼吸機相關性肺炎的發生，經過機械通氣支持后，如果呼吸功能改善、自主呼吸足以滿足機體需要時，應及時撤離呼吸機。吳峰等[26]通過總結臨床經驗提出：早期適當地使用機械通氣治療APALI，可降低ARDS發生率，對提高APALI治愈率、減少并發癥、降低病死率有很大益處，值得臨床推廣。

3.現狀及展望

AP是一種全身疾病，APALI具有多方面的發病機制，目前并沒有完全闡明。因涉及到自由基、腸屏障、微循環及炎性介質連鎖反應等多個環節，治療上仍缺乏有效措施。促炎介質拮抗劑或抗炎介質協同劑目前正作為新的研究方向，但應注意的是，炎性介質是機體為保護自身免受各種有害因子傷害而作出的保護性應答反應的產物，如果機體反應過強而產生過多的炎性介質反而會造成自身損害，加重胰腺炎及胰外臟器的損害。因此，有效調節炎性介質的產生和防治其對胰腺及胰外臟器的損害將成為今后的主要研究方向之一。