反應溫度控制對頭孢美唑合成質量及收率的影響

李瀟

【摘要】目的：主要研究了反應溫度對頭孢美唑合成穩定性的影響。方法：采用碘量法的方式測定不同溫度條件下7-ACA的穩定性進行觀察和分析。結果：在室內溫度為20℃的時候持續的進行攪拌48小時，開環物所占的比重在不足20%。如果在室內溫度為40℃的條件下對其持續攪拌30小時，開環物的比例就達到了22%，如果在室內溫度為60℃的時候攪拌20小時，開環物的含量就超過了35%，如果室內的溫度達到了80℃，在持續攪拌7個小時的時候，開環物的含量就會超過40%。結論：頭孢美唑的溶液穩定性和溫度呈負相關的關系。所以在制備頭孢美唑的過程中應該在低溫條件下進行，這樣才能保證頭孢美唑在堿水溶液中的穩定性。

【關鍵詞】7-ACA；β-內酰胺環；碘量法；穩定性

【中圖分類號】TQ46o.6 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0029-01

頭孢美唑是一種非常常見的抗生素類藥物，它是一種半合成頭霉素，它對很多細菌都有著非常好的抑制作用，這種藥物具有著非常高的穩定性和耐受性，在使用的過程中也不會產生非常明顯的副作用，能夠對很多疾病有良好的治療作用，它屬于第二代頭孢菌類抗生素，和第一代抗生素相比，這種抗生素在活性上更強，同時在臨床方面也可以治療肺炎、支氣管炎和腹膜炎以及泌尿系統感染等常見的疾病。

實際上，從β-內酰胺類的抗生素藥物在臨床上得到使用之后，國內和國外的很多學者都認為它是一種療效非常好，同時副作用也非常小的抗生素類藥物，在這類藥物的制備過程中，偶爾會用到改變溶劑、加熱和改變溶劑PH值的情況，這會對該物質的穩定性產生非常大的影響，同時其開環物質和蛋白結合所形成的抗原也有可能讓患者出現一些十分明顯的過敏反應，開環反應中所殘留的產物也會在很大的程度上影響聚合程度，聚合反應的不斷加強也使過敏反應更加的明顯，在本文中主要研究的是在加熱條件下頭孢美唑的穩定性以及傳統的碘量法測定7-ACA在不同溫度條件下降解物的具體產量。

1、原理

β-內酰胺環是該類抗生素的結構活性中心，其性質活潑，是分子結構中最不穩定的部分，其穩定性與含水量和純度有很大關系。β-內酰胺環不穩定是因為四元環張力大和內酰胺鍵易水解。利用青霉素或頭孢菌素分子不消耗碘，而其降解產物消耗碘的性質，采用剩余碘量法測定，以標準對照法計算含量。以7-ACA為例反應原理如下：

第一步：

第二步：

第一步是7-ACA在堿性的條件下進行水解反應，這部反應應該嚴格按照化學計算的具體量進行。第二部是水解之后的產物在酸性的條件下會和碘發生反應，剩下的碘要用硫酸鈉進行滴定，這樣也會對空白試驗有著非常好的效果，因為該類物質降解的過程中也會大大的影響測定的質量，因此還需要使用樣品溶液進行空白樣的校正。

2、實驗儀器與試藥

DF-101集熱式恒溫磁力攪拌器，電接式溫度計，攪拌子，500mL圓底燒瓶，25mL滴定管，1、2、5、20、25mL移液管，碘瓶。碘液（0.02mol/L），硫代硫酸鈉（0.02mol/L），醋酸-醋酸鈉（HAc-NaAc）緩沖液（pH=4.5），HCl（1mol/L），NaOH（1mol/L），淀粉指示液（新配），7-ACA。

3、實驗方法

取7-ACA約0.1g（m1），精密稱定，置碘瓶中，加水近10mL，再加入少量的1mol/LNaOH使其恰好全部溶解，加HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）20mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）25mL，立即用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，至近終點時，加淀粉指示液1mL，繼續滴定至藍色消失，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數V1。

另取7-ACA約0.05g（m2），精密稱定，置于50mL的量瓶中，加水及少量1mol/LNaOH溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。加入1mol/LNaOH25mL，放置20min后，加入HCl（1mol/L）25mL、HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）100mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）125mL，分別在不同的溫度下，隔一段時間，分5次，每次精密量取65mL用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數V2。

計算公式：

降解產物%=m2/5（V空白-V1）×含量%×0.6720/（m1V空白-V2）-m2/5（V空白-V1）

4、結果

7-ACA分別在20、40、60、80℃下，隨時間的變化與碘作用的開環產物所占的百分比的變化的線型關系見圖1～4。

5、討論

用碘量法來測量來測定7-ACA在不同的溫度下所產生的開環物的含量，這種方法十分的簡單易行，同時在實際的操作中對準確度的控制效果也非常好，所以這種方法在制備的過程中也能展現出非常明顯的優勢。

在室溫20℃時持續攪拌近48h，開環產物所占的比例不超過20%；在室溫40℃時持續攪拌近30h，開環產物所占的比例達到22%；在室溫60℃時持續攪拌近20h，開環產物所占的比例超過35%；溫度升高到80℃攪拌時持續7h左右，開環產物已經超過40%。隨著溫度的升高開環產物所占的比例也相對的升高。因此在低溫條件下，頭孢美唑在堿水溶液中是相對穩定的。這一實驗的數據為今后頭孢美唑的制備及檢測提供了一些參考的依據。

在相關人員對其進行研究的時候發現反應的溫度缺失會對其制備的質量和回收率產生重大的影響，還有報道稱在頭孢美唑制備中間體7-ACA的合成過程中反應時的溫度對雜質的含量影響是非常大的，反應溫度如果在5到8度的時候，產品的雜質含量非常低，同時收效上也有著非常好的效果。如果反應時的溫度降低，產品的收率也處在相對比較低的水平雜質的含量也會大大提升，但是這也并不代表溫度越高越好，，如果反應的溫度在8到12攝氏度的時候，產品的收率就明顯呈現出了下降的狀態，同時雜質的含量也很高，經過相應的分析之后這種反應中會出現一些雜質，在反應的過程中，對溫度進行調整就可以有效的減少雜質的含量，如果反應的溫度過高，就會使得整個反應的強度過高，甲硫基的活性也會有所提高，這種方式對控制雜質不能起到非常好的作用。溫度最好的范圍就是5到8℃。

還有研究顯示，在頭孢美唑的合成中，二氯甲烷蒸餾溫度對反應也會產生一定影響。在進行二氯甲烷減壓蒸餾時，受真空度和減壓設備排氣量的影響，反應瓶內料液的蒸餾溫度的控制會有較大的變化。當真空度高、減壓設備排氣量大時，減壓濃縮時料液的蒸餾溫度控制得比較低。相反，當真空度低，減壓濃縮時，蒸餾料液的溫度就高。在二氯甲烷的蒸餾過程中，當反應瓶內物料溫度超過5℃的時候，主要雜質S含量增多，所得到的產品的顏色較深。當內部溫度控制在0～5℃的范圍內時，可以有效的防止主要雜質S的產生，而且蒸餾時間也可以縮短。內部溫度控制在-5-0℃的范圍內時，雜質含量無明顯降低，且蒸餾時間有所延長。因此，選取最佳蒸餾溫度為0-5℃。

參考文獻

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