腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA及細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki—67聯(lián)合檢測應(yīng)用于乳腺癌患者早期診斷的價值

翟雨佳

【摘要】目的：探討腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA及細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67聯(lián)合檢測在乳腺癌患者早期診斷中的應(yīng)用價值。方法：回顧性分析我院診治的60例乳腺癌患者，另選取同期進行體檢的健康者60例，分別檢測兩組患者腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA的表達情況，評估其對乳腺癌檢測的有效性；另檢測乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67的表達情況。結(jié)果：乳腺癌患者三項腫瘤標(biāo)志物的表達水平明顯高于健康者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且三項指標(biāo)聯(lián)合診斷率高于單項指標(biāo)；Ki-67的表達水平與乳腺癌患者組織學(xué)分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈明顯相關(guān)性，Ki-67陽性表達比例越高，其組織分級越差同時越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)論：腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA及細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67聯(lián)合檢測在乳腺癌患者早期診斷率較高，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；腫瘤標(biāo)志物；Ki-67

【中圖分類號】R737.9 【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0208-02

乳腺癌是臨床婦科常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位。多發(fā)于中老年婦女，但近年有年輕化趨勢，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高乳腺癌患者生存率的關(guān)鍵。由于其存在的高度異質(zhì)性及癥狀的多態(tài)性給臨床診斷和治療帶來困難，CEA、CAl53及CAl25為血清腫瘤標(biāo)志物，其陽性表達程度往往反映出乳腺癌的存在和發(fā)展趨勢[1]；Ki-67是細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原，其表達的高低被認(rèn)為與腫瘤的分化程度密切相關(guān)，現(xiàn)已成為檢測腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一[2]。本研究回顧性分析我院收治的60例乳腺癌患者及同期健康體檢患者，分別檢測其血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CAl53、CAl25及細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67的表達情況，旨在為臨床乳腺癌的早期診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2011年1月至2013年1月收治的60例乳腺癌患者，均經(jīng)CT、MRI及病理診斷確診，年齡29～72歲，平均（43.5±7.6）歲；病程3個月～7年，平均（24.5±9.8）M；依據(jù)WHO乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期24例、Ⅱ期28例、Ⅲ期8例；均無其他重要器官并發(fā)癥。另選取60例同期在我院行健康體檢的健康者，年齡27～74歲，平均（44.1±7.9）歲；均排除乳腺癌及其他癌癥和心、肝、腎等重要器官疾病。

1.2 檢測方法

1.2.1 血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CAl53及CAl25的檢測 所有患者及健康者晨起空腹抽血3ml，不抗凝，離心機中3000 r/min離心5min分離血清。采用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司生產(chǎn)，Architecti 2000）及配套試劑，嚴(yán)格按照說明書要求對CA153、CA125和CEA進行測定。正常參考值：CA153<28U/m1；CA125<35U/ml；CEA<10g/L。超過該范圍者均為陽性，其中兩項均為陽性即判斷為聯(lián)合陽性。

1.2.2 細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67檢測 Ki-67的檢測使用常規(guī)免疫組化染色法，使用鼠源抗Ki-67抗體試劑盒（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)），嚴(yán)格試劑盒操作說明對患者石蠟包埋切片（3um）進行免疫組化染色。Ki-67陽性判斷：Ki-67細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒，隨機選擇10個視野，在高倍鏡（×400）下每個視野數(shù)100個腫瘤細(xì)胞，計算其陽性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的百分比即為Ki-67增殖指數(shù)。陽性表達率<10%為（一），10%～30%為（+），30%～50%為（++），>50%為（+++）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以平均數(shù)（ X±s）表示，進行t檢驗，計數(shù)資料用x2檢驗，以P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1乳腺癌患者及健康者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CAl53及CAl25的檢測結(jié)果 乳腺癌組患者血清CEA、CAl53及CAl25的檢測值及陽性率均明顯高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1 乳腺癌患者及健康者CEA、CAl53及CAl25的檢測值及陽性率

組別 例數(shù) CEA（ng/mL） CA153（U/mL） CA125（U/mL）乳腺癌組 60 11.23±10.45（25.6） 124.45±65.23（69.8） 89.64±43.52（34.2）健康組 60 2.32±1.52（0） 7.53±4.21（1.7） 9.56±4.32（0）t 6.54 13.86 14.18X2 93.18 310.53 131.84P <0.05 <0.05 <0.052.2 3項血清腫瘤標(biāo)志物單項及聯(lián)合檢測腫瘤的結(jié)果 三種血清腫瘤標(biāo)志物中，CA153單項檢測靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度均高于CEA及CA125，而三項標(biāo)志物聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度顯著高于單項檢測指標(biāo)。

表2 3項血清腫瘤標(biāo)志物單項及聯(lián)合檢測腫瘤的結(jié)果

標(biāo)志物 特異度 靈敏度 陽性預(yù)測值 陰性預(yù)測值 準(zhǔn)確度CEA 96.9 25.6 98.5 70.4 74.6CA153 98.3 69.8 94.3 73.5 76.7CA125 94.7 34.2 90.6 69.2 70.2CEA+CA

153+CA125 97.4 94.3 93.6 74.6 86.32.3 Ki-67檢測結(jié)果 Ki-67（﹣）為3例（5.0%）；ki-67（+）為24例（40.0%）；ki-67（++）為26例（43.3%）；ki-67（+++）為7例（11.7%），總陽性率為95.0%。

2.3.1 Ki-67表達與腫瘤組織分級的關(guān)系 Ki-67的表達與乳腺癌組織學(xué)分級呈明顯的相關(guān)性，且在組織分化較差的腫瘤細(xì)胞中，Ki-67陽性表達的比例明顯較大。

表3 Ki-67表達與腫瘤組織分級的關(guān)系

組織分級 Ki-67（﹣） ki-67（+） ki-67（++） ki-67（+++） PG1級 0（0） 1（100） 0（0） 0（0） <0.05G2級 2（3.1） 22（33.8） 24（36.9） 7（10.8） G3級 0（0） 1（25.0） 2（50.0） 1（25.0）2.3.2 Ki-67表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系 Ki-67的表達水平與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況表現(xiàn)出明顯相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率增高的同時Ki-67高表達比例也逐漸增大。

表4 Ki-67表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Ki-67（﹣） ki-67（+） ki-67（++） ki-67（+++） P0個 3（8.1） 15（40.5） 14（37.8） 5（13.5） <0.051～3個 1（7.1） 5（35.7） 6（42.9） 2（14.3） 4～9個 0（0） 1（20.0） 2（40.0） 2（40.0） ≥10個 0（0） 0（0） 3（75.0） 1（25.0） 3 討論

腫瘤標(biāo)志物指腫瘤細(xì)胞在癌變的過程中由于癌基因的表達而產(chǎn)生相應(yīng)的抗原和其他活性物質(zhì)，在腫瘤患者的體液中可被檢出，在正常組織或良性疾病中不產(chǎn)生或表達極微。通過檢測腫瘤患者血液中腫瘤標(biāo)志物可早期診斷患者的癌變情況，而血清標(biāo)志物的選擇及表達特異度和靈敏度不盡相同，且腫瘤基因較為復(fù)雜，其表達產(chǎn)物也呈現(xiàn)多樣化，因此，理想標(biāo)志物的選擇成為判斷腫瘤病變的關(guān)鍵。

CEA是一類廣譜腫瘤表達標(biāo)志物，其為結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的可溶性糖蛋白，由內(nèi)胚層細(xì)胞分泌，首先發(fā)現(xiàn)于成人結(jié)腸癌組織中，后逐漸在乳腺癌等癌癥患者血清中檢出，逐漸腫瘤特異標(biāo)志物[3]。CAl53最早在乳腺癌細(xì)胞中檢出，是乳腺癌細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體，細(xì)胞發(fā)生病變時其在血清中表達量大幅上升，為是目前公認(rèn)的乳腺癌特異性診斷的腫瘤標(biāo)志物之一[4]。CAl25是一種細(xì)胞表面高相對分子量的糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，有文獻報道[5]，CAl25在乳腺癌患者血清中陽性率占24%，且在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤中，其陽性表達率可達44.6%。但該幾類血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺癌單獨檢測時，其陽性率不高，診斷效率較低，而聯(lián)合應(yīng)用時可提高其對乳腺癌的診斷效能。本研究中，通過對健康者及乳腺癌患者血清中CEA、CAl53及CAl25三種腫瘤標(biāo)志物的檢測發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清中三種腫瘤標(biāo)志物含量及陽性率均明顯高于健康組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明該三種腫瘤標(biāo)志物的檢測對乳腺癌的診斷具有一定的臨床意義。而對三種血清標(biāo)志物對腫瘤檢測結(jié)果比較中，CAl53檢測靈敏度及特異度均高于CEA和CA125，說明CA153是檢測乳腺癌的最佳指標(biāo)，與易琳等相關(guān)文獻報道一致；當(dāng)將三種標(biāo)志物聯(lián)合檢測時，其對乳腺癌檢測的特異度、靈敏度及準(zhǔn)確度均顯著提高，說明CEA、CAl53及CAl25三種腫瘤標(biāo)志物的檢測對臨床乳腺癌的診斷具有較高的應(yīng)用價值。

腫瘤細(xì)胞的增殖對腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移起到至關(guān)重要的作用，影響著腫瘤分化與轉(zhuǎn)移。Ki-67抗原是位于第10號染色體上與增殖相關(guān)的非組蛋白，主要功能與細(xì)胞合成代謝有關(guān)。Ki-67的增殖狀態(tài)可以為患者進行有效的進行相應(yīng)的化療及抗激素的治療提供重要的參考信息，其為患者提供良好的診斷信息，從而免去不必要的治療。有研究結(jié)果顯示，Ki-67的表達與乳腺癌的分級具有一定相關(guān)性，而與年齡、腫塊大小及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不相關(guān)。隨著乳腺癌病理分級、臨床分期的增高，Ki-67也顯著增高。本研究中，Ki-67的表達與腫瘤的分級呈明顯的相關(guān)性，且隨著Ki-67表達的增高，組織學(xué)分化越差，而組織學(xué)分級是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，該結(jié)果說明，Ki-67的高表達提示腫瘤組織學(xué)分化較差，治療后預(yù)后效果差。另外，在Ki-67與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達的乳腺癌惡性程度大，細(xì)胞增殖活躍，腫瘤增長速度快，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率增高的同時Ki-67高表達比例也逐漸增大，該結(jié)果說明，Ki-67高表達有促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力，患者預(yù)后較差，這與國內(nèi)外許多報道具有一致性。

總之，使用血清腫瘤標(biāo)準(zhǔn)物CEA、CAl53、CAl25及細(xì)胞增殖指標(biāo)Ki-67聯(lián)合診斷乳腺癌，可以在臨床早期乳腺癌的發(fā)現(xiàn)與診斷中提供重要依據(jù)，同時為之后的治療與預(yù)后情況具有重要的提示作用，該檢測指標(biāo)值得在臨床乳腺癌的診斷中推廣應(yīng)用。

參考文獻

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