內臟痛動物模型研究進展

呂沛然 湯滴微 盧筱瀟 梁穎芯 蔡定均

【摘要】準確反映內臟痛機制的動物模型一直以來是內臟痛研究中的挑戰，隨著研究的深入出現了越來越多的動物模型，本文便將近來內臟痛動物模型的研究進展做一簡述。

【關鍵詞】內臟痛；動物模型；空腔臟器擴張

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0664-02

內臟痛是驅使胸、腹及盆腔臟器疾病患者就醫的原因之一。迄今為止我們對于內臟痛的機制仍不能清晰地了解。[3]準確反映內臟痛臨床特點的動物模型是其研究的重要手段。本文將內臟痛動物模型的研究進展簡述如下。

1模型制作與評價方法

根據內臟不同的形態學特點可分為空腔臟器和實質臟器，致病因素又有炎癥、缺血、機械牽拉和心理應激等。所以內臟痛模型的制作方法，多是根據其形態特點，圍繞致病因素展開，模擬人類的內臟痛的疾病過程。

1.1空腔臟器：空腔臟器多采用擴張的方法施以機械刺激，或施以化學物質誘導炎癥刺激。

1.1.1食管/胃：食管擴張模型，將Swan-Ganz導管經口置于食管遠端1/3，但因食管比較堅韌不易擴張，使其在實驗動物中的研究有很大限制，并且其擴張操作須在大鼠麻醉狀態下進行。胃擴張模型則是通過手術將球囊預植入胃中，其擴張操作可以在大鼠恢復后清醒狀態下進行。

1.1.2結腸/直腸：結直腸擴張模型。Gebhart GF et al首先制作出大鼠結/直腸擴張模型，把乳膠氣囊置入降結腸及直腸7-8cm，留出1cm于肛門外并將氣囊導管固定于尾部，以恒壓擴張的方式施以刺激。[1]直結腸炎癥模型為給予乙酸、酸化高滲鹽水、三硝基苯磺酸等炎癥因子刺激，刺激的強度和持續時間通過改變炎癥因子的濃度和施予頻率實現。

1.1.3膀胱：膀胱擴張模型，經尿道將24G留置針置入膀胱，施以壓力后，通過記錄外斜肌肌電評估其傷害性信息，使用膀胱內壓測量法評估膀胱功能。雌鼠因生理結構的優勢較雄鼠更適于本模型。

1.2實質臟器

1.2.1心臟：心絞痛模型，通過心室內、冠狀動脈內或心包腔內注射化學物質等方式刺激心臟傷害性感受器受體，模擬心絞痛的變化

1.2.2胰腺：慢性胰腺炎模型多通過化學誘導炎癥實現，將化學物質如三硝基苯磺酸、膽汁酸逆行注入胰管，或腹腔內注射蛙皮素或進行長期酒精、高脂飲食給予過量刺激。或進行胰管梗阻或結扎[8]。

1.2.3腎臟/輸尿管：人工腎結石模型，將20ul牙科水泥注射到大鼠一側輸尿管上1/3 ，牙科水泥凝固后阻塞輸尿管，動物表現出腰部肌肉痛敏和一些疼痛行為，1、弓背姿勢；2、舔下腹部和/或同側輸尿管位置；3、重復的同側肌肉和肢體向內收縮；4、伸展肢體；5、小腹壓向地面；6、仰臥位時，同側肢體向內收縮。

1.2.4前列腺：慢性前列腺炎模型，將含CP1大腸桿菌的磷酸鹽緩沖液注射到雄性C57小鼠的尿道中，感染后使用纖維絲測痛儀測定牽涉痛區域痛敏，小鼠在接受刺激時表現出1腹部的劇烈收縮；2、迅速地舔舐或抓撓纖維絲刺激的部位；3、跳躍[7]

1.3心理應激

心理應激和焦慮是引發或加劇內臟痛的因素[2]，如腸易激綜合癥。動物模型有：新生兒母嬰分離應激模型，幼鼠在出生后第二天至第十四天與母鼠分離，分離時間從15分鐘到180分鐘不等[4]；避水應激。新生兒炎癥痛模型。應激類內臟痛模型通過自主或類情緒行為反應的變化評價。

2討論

隨著內臟痛研究的深入，更多影響因素與細節納入到內臟痛模型的制作中。如性別和品系間內臟痛敏感度差異，有研究表明Lewis大鼠對胃腸感染較為敏感并對應激反應靈敏，可能是一個更適合作為胃腸功能紊亂模型的品系[5]，而在早期生活逆境模型大鼠中，成年后雌鼠表現出更強的內臟痛敏。[6]

綜上，內臟痛作為重要的臨床問題，通過轉化醫學研究其機制需要更嚴謹的動物模型，也需要更嚴格客觀的評價方法。

參考文獻

[1] Ness TJ， Gebhart GF （1988） Colorectal distension as a noxious visceral stimulus： physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat. Brain Res 450：153–169

[2] Hyland N P， O'Mahony S M， O'Malley D， et al. Early‐life stress selectively affects gastrointestinal but not behavioral responses in a genetic model of brain–gut axis dysfunction [J]. Neurogastroenterology & Motility， 2015， 27（1）： 105-113.

[3] Schwartz E S， Gebhart G F. Visceral Pain [J]. 2014.

[4] Cervero F. Pathophysiology of visceral pain [J]. Revista Dor， 2014， 15（2）： 133-138.

[5] O'Malley D， Julio‐Pieper M， O'Mahony S M， et al. Differential visceral pain sensitivity and colonic morphology in four common laboratory rat strains [J]. Experimental physiology， 2014， 99（2）： 359-367.s

[6] Chaloner A， Greenwood-Van Meerveld B. Sexually dimorphic effects of unpredictable early life adversity on visceral pain behavior in a rodent model [J]. The Journal of Pain， 2013， 14（3）： 270-280.

[7] Rudick C N， Berry R E， Johnson J R， et al. Uropathogenic Escherichia coli induces chronic pelvic pain [J]. Infection and immunity， 2011， 79（2）： 628-635.

[8] Vigna SR， Shahid RA， Nathan JD， McVey DC， Liddle RA （2011） Leukotriene B4 mediates inflammation via TRPV1 in duct obstruction-induced pancreatitis in rats. Pancreas 40：708-714