單純皰疹病毒性腦炎研究進展

陳靜

【摘要】 單純皰疹病毒性腦炎（HSE）有稱急性壞死性腦炎，是由單純皰疹病毒（HSV）引起的中神經系統病毒感染性疾病，占病毒性腦炎的20%-68%。HSV是一種嗜神經性的雙鏈DNA包膜病毒，根據其抗原性的不同分為兩型：HSV-1和HSV-2。單純皰疹病毒性腦炎具有高致殘率高、高病死率、后遺癥嚴重等特點，本文將對其發病機制、臨床表現、實驗室診斷及臨床診療等相關研究進行綜述。

【關鍵詞】單純皰疹病毒 單純皰疹病毒性腦炎 中樞神經系統感染

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0674-01

1、發病機制 HSE的發病機制尚未完全清楚，其中HSV的病毒蛋白基ICP34.5在HSE中的作用日益受到重視，研究發現病毒基因產物ICP34.5產物主要通過抑制內源性干擾素（The type I INF response）影響HSV的神經毒性，HSV-1ICP34.5通過與四種細胞蛋白結合抑制內源性干擾素的合成，分別是Beclin-1[1]、TANK結合激酶1（tank-binding kinase 1，TBK-1）[2]、蛋白激酶（protein phosphatase 1α，PP1α）及翻譯起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）[3]；此外凋亡與抗凋亡機制[4]及其介導的氧化損傷[5]均在HSE的發病中起重要作用。

2、實驗室診斷技術 由于HSE具有病情重、死亡率高，能造成嚴重神經系統損害的特點，故HSE的早期診斷尤為重要。腦脊液的病原學檢查對確診很有意義。①HSV抗原的檢測 主要檢測方法為ELISA，若腦脊液中抗原為陰性則可以排除HSE。②HSV抗體的檢測 抗體檢測的方法主要包括中和試驗，補體結合試驗及ELISA法等，其中ELISA法的敏感性特異性最強可達90%。其特異性為IgM、IgA升高，第二、三次測定腦脊液抗體滴度比第一次升高4倍以上或出現血清轉化，此外，血清和腦脊液抗體滴度比小于20也提示單純皰疹病毒腦感染[6]。③HSV-DNA的檢測 近年來，PCR技術的廣泛應用不僅使HSE的早期診斷成為可能，由于PCR方法準確敏感，使之成為HSE診斷的金標準；單純皰疹病毒DNA在單純皰疹病毒性腦炎發病后1天即可在CSF中檢測出，在抗病毒藥物治療的最初5天，CSF中的單純皰疹病毒DNA可能會升高，這或許是由于在抗病毒藥物的干擾縣，病毒復制產生許多小片段NDA所致，而在抗病毒藥物治療6-21天后，CSF中病毒DNA開始逐漸被消除，大部分病人在治療結束前幾乎不能檢測。而由于CSF中抗病毒抗體在其DNA清除后仍持續存在，因此抗體的血清學方法了在回顧性診斷中發揮作用[7]。

3、臨床診療 ①抗病毒治療 阿昔洛韋是目前公認治療單純皰疹病毒性腦炎的首選藥物，其抗病毒譜廣，50%可通過血-腦屏障，對正在細胞內復制的病毒有抑制其DNA合成的作用[8]，主要通過一下兩種方式抑制病毒復制：一是通過干擾病毒DNA多聚酶抑制病毒的復制；二是在DNA多聚酶的作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷；由于預后與開始診療時間有很大關系， HSE時，應立即予阿昔洛韋治療。但近年來，由于對阿昔洛韋耐因此一旦臨床懷疑藥的HSV已經從復發性生殖器皰疹、癌化療和骨髓移植等患者中分離出來，使得阿昔洛韋抗病毒治療單純皰疹病毒性腦炎面臨新的挑戰。②免疫治療 干擾素是細胞被病毒感染后產生的一組高活性糖蛋白，抗病毒活性廣而對宿主細胞的損害極小，此外還具有免疫調節功能，此外Wintergerst等使用合成人類INF-a B/O聯合阿昔洛韋治療HSE發現INF-a B/O可增加阿昔洛韋療效[9]。靜脈大劑量免疫球蛋白治療HSE，可能與免疫抑制和免疫調節雙重作用有關，Dalai證實人類免疫球蛋白IgG可預防和治療HSV1的感染、潛伏和復發，作為增加阿昔洛韋治療HSE時有時效性[10]。轉移因子可將正常淋巴細胞致敏而轉化為具有免疫功能的淋巴細胞。③腎上腺皮質激素 由于皮質類固醇激素具有一定的免疫抑制作用，可能會導致病毒的復制和擴散[11]，因此臨床治療上仍有爭議。陳兆紅等對小鼠的實驗證實糖皮質激素聯合阿昔洛韋治療小鼠單純皰疹病毒性腦炎較單純抗病毒治療生存率顯著提高，臨床癥狀減輕[12]。④全身支持治療 主要包括維持營養、保持水電解質平衡、保持呼吸道通暢、預防和控制繼發感染；對于高熱、抽搐、精神癥狀和顱內壓高的患者，可分別予降溫、抗癲癇、鎮靜和脫水降顱壓等治療。

參考文獻

[1] Orvedahl A， Alexander D，et al.HSV-1 ICP34.5 confers neurovirulence by targeting the Beclin-1 autophagy protein[J].Cell Host Microbe.2007，1，23–35.

[2] Ma Y， Jin H， Valyi-Nagy T.et al.Inhibition of TANK binding kinase 1 by herpes simplex virus 1 facilitates productive infection[J].J. Virol.2012，86，2188–2196.

[3]Yapeng L，Cuizhu Z，et al.ICP34.5 protein of herpes simplex virus facilitates the initiation of protein translation by bridging eukaryotic initiation factor 2α（Eif2α） and protein phosphatase1[J].2011，286.

[4] Kastrukoff LF，Lau AS，Thomas EE.The effect of mouse strain on herpes simplex virus type 1 （HSV-1）infection of the central nervoussystem（CNS）[J].Herpesviridae，2013：4.doi：10.1186/2042

-4280-3-4.

[5] Abdelmagid N ，Bereczky-Veress B， Guerreiro-Cacais AO，et al.The Calcitonin receptor gene is a candidate for regulation of susceptibility to herpes simplex type 1 neuronal infection leading to encephalitis in rat[J]. Plos Pathog，2012，8（6）：e1002753.

[6]凌云，楊瑞霞，謝而付.單純皰疹病毒性腦炎患者相關抗體滴度分析及意義[J].檢測醫學與臨床，20107（2）：143-144.

[7]肖方亮.單純皰疹病毒性腦炎的實驗室診斷研究緊張[J].中國衛生產業.2011.8（7）：119.

[8]RopperAH，SamuelsMA.AdamsandVictor sPrinciplesof Neurology[M].8thedition.NewYork： The McGram-Hill Companies，Inc，2005： 734-782

[9]Wintergerst U，Gangemi JD，Whitley RJ，et al.Effect of recombinant human interfer on alpha B /D（rHu-IFN-alphaB/D）in combination with acyclovir in experimental HSV -1 encephalit is[J].Antiviral Res，1999，44（1）：75 -78.

[10]Dalai SK，Pesnicak L，Miller GF，et al.Prophylactic and therapeutic effects of human immunoglobulin on the pathobiology of HSV-1 infection，latency ，and reactivation in mice[J].J Neurovirol，2002，8（1）：35 -44.

[11]Nakano A，Yamasaki R，Mivazaki S，et al.Beneficial.effect of steroid pulse therapy on acute viral enecphalitis[J}.European Neurology，2003，50（4）：225.

[12]陳兆紅，華青，舒志榮，趙圓圓.地塞米松聯合阿昔洛韋對單純皰疹病毒性腦炎小鼠預后及IL-2表達的影響[J].臨床兒科雜志.2012.30（11）1063-1066.