喉咽反流與小兒上氣道疾病的關系進展

王科　劉兆輝

【摘要】 喉咽返流疾病（LPRD）是指胃內容物反流至食管上括約肌以上部位，引起一系列癥狀和體征的總稱，LPRD已經涉及多種兒科疾病，比如喉軟骨軟化病、復發性呼吸道乳頭瘤樣增生、慢性咳嗽、哮喘、聲嘶、食管炎、腺樣體肥大、扁桃體肥大、中耳炎、鼻竇炎、導致咽鼓管疾病進而引起的的聽力損害等，被認為是導致小兒未能茁壯成長的一個重要原因。目前認為，近年來，喉咽反流對小兒上氣道的影響已經越來越受到臨床的重視，雖然喉咽反流（LPR）在與小兒上氣道疾病關系方面存在諸多問題需要研究，但其在耳鼻喉頭頸外科疾病中的致病作用越來越受到國內學者的關注，很多醫師對該病還不甚了解或知之甚少，故對近年來喉咽反流與小兒上氣道疾病的關系研究做一綜述。

【關鍵詞】喉咽反流；腺樣體肥大；鼻竇炎；哮喘；小兒

【Abstract】： Laryngopharyngeal reflux disease （LPRD） refers to the stomach contents reflux to the esophageal sphincter， the above parts， cause a series of the floorboard of the symptoms and signs， LPRD has been involved in many diseases in pediatrics， such as laryngeal cartilage softening disease， recurrent respiratory papilloma hyperplasia， chronic cough， asthma， hoarseness， esophagitis， adenoid hypertrophy， otitis media， sinusitis， and cause disease in the eustachian tube， in turn， cause of hearing impairment， etc.， are considered to be an important cause of the children with failure to thrive.Now think that， in recent years， of laryngopharyngeal reflux affect on pediatric airway has been more and more get the attention of the clinical， although of laryngopharyngeal reflux （LPR） in pediatric airway disease in relation to the many problems need to study， but its pathogenic role in the disease of ent head and neck surgery is more and more attention from domestic scholars， many physicians for the disease also don't know much or little， therefore， in recent years of laryngopharyngeal reflux relations with pediatric airway disease research.

【Keywords】： Laryngopharyngeal reflux；Adenoid hypertrophy.Sinusitis；Asthma；pediatric

【中圖分類號】R725.6 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0786-01

①基金項目：胃內容物反流與小兒腺樣體肥大的相關性研究，項目編號：CK-798

一、小兒LPR的特點與發病機制

該病是嬰幼兒期常見病。兒童LPR的臨床表現輕重不一，與年齡密切相關，無特異性。嬰幼兒LPR主要表現為進食后嘔吐、吞咽困難、呼吸暫停甚至危及生命、喉軟化癥等。反復嘔吐可導致患兒營養不良、生長發育遲滯。學齡期兒童機青春期兒童LPR主要表現類似成年患者，包括慢性咳嗽、哮喘、聲嘶、煙異感、反復上呼吸道感染等。LPR在新生兒及嬰幼兒很常見，2/3患兒最初發生于4月齡，1歲時反流次數減少Nelson SP[1]，3～17歲的發生率是1.8%～8.2%Nelson SP[2]。發病機制：上食管括約肌松弛，抗反流防御功能下降，胃內容物由食管賁門端反流至食管咽喉端，并通過食管上括約肌進入咽喉部引起咽喉損傷。當胃食道反流物到達咽部而有足夠的動力時便可形成噴射，將反流物經此口噴入口鼻腔，從而可造成對喉氣管、咽、鼻竇以至咽鼓管等部位的侵犯，并引起相應癥狀，如聲嘶、咽喉疼痛、咽喉異物感、持續性清嗓、慢性長期咳嗽、呼吸困難、喉痙攣、反復咽痛、鼻塞、聽力下降等。食管通過碳酸氧鹽屏障、黏膜屏障及蠕動等特定的方式來避免黏膜損傷，但咽喉部沒有這種功能。LPR有生理性和病理性兩種，生理性咽喉部無病理改變，往往出生后1—2歲可以自愈。病理性與食管上括約肌功能狀態、反流物性質、反流頻率、持續時間及咽喉部對反流性破壞的高度敏感性密切相關，當患兒還沒有食管炎的癥狀即可出現LPR的表現。由于咽喉部黏膜較食管黏膜薄弱，更易受到喉咽反流物（胃酸、胃蛋白酶、膽汁及胰液等）的反復持久刺激，造成直接損傷。另一種觀點認為食管和支氣管樹存在共同的胚胎起源，且都由迷走神經支配，咽與食管有著共同的反射中樞和通路。遠端食管胃酸引起迷走神經反射導致支氣管收縮，反復清嗓動作、咳嗽最后導致黏膜損傷，也可能是上述機制的共同作用。一般來講，喉咽反流疾病患兒只是反流物反復刺激咽喉部的結果，其大多發生于直立位，主要由于食管上括約肌功能異常導致，而食管蠕動和胃酸清除是正常的，其臨床表現以咽喉部癥狀為主，抗反流治療效果不明確。以往認為胃內容物中的胃酸直接刺激咽、喉、氣管等處的黏膜是引起這些癥狀和體征的主要因素，越來越多的證據表明這些癥狀和體征是主要是胃內容物中的胃酸與胃蛋白酶共同作用的結果。

二、小兒最常見的上呼吸道臨床表現有一下幾種：

1. 嬰幼兒呼吸暫停

研究表明嬰幼兒呼吸暫停可由LPR誘發。嬰幼兒保護機制不同于成人，對于喉腔刺激，成年人及年長兒通常表現為咳嗽，而小兒常出現中樞性或阻塞性呼吸暫停，甚至導致猝死。酸反流物可刺激咽部、喉部或食管的化學感受器而導致喉痙攣，非酸性反流可通過刺激食管引發摒氣發作而導致呼吸暫停。然而，LPR與呼吸暫停的明確關系尚未確立[3]。

2.腺樣體和/或扁桃體增生肥大

近年研究表明喉咽反流可能是小兒腺樣體和/或扁桃體增生肥大的致病因素之一。Carr[4]等對30例腺樣體肥大患兒的研究發現進行食管24h PH監測發現，1歲以下嬰幼兒胃食管反流疾病患病率為88℅，而1歲以上為32℅。Keles[5]等對30例腺樣體肥大患兒的研究發現LPD患病率為46.7℅，遠高于正常對照組的8.3℅.Stapleton和Brodsky[6]報道1例腺樣體扁桃體肥大伴聲門下狹窄的患兒，經質子泵抑制劑等抗反流治療3周后復查電子喉鏡，腺樣體和扁桃體明顯萎縮，聲門下狹窄消失。推測其發病機制為胃酸、胃蛋白酶等反流物可能作為抗原刺激腺樣體及扁桃體淋巴組織免疫應答，從而導致增生。也可能因胃酸引起陷窩口上皮細胞損傷，可激發免疫應答反應，導致腺樣體和/或扁桃體增生肥大。

3.喉部癥狀

胃酸-胃蛋白酶對咽喉部黏膜及周圍組織的直接損傷與食管相比，咽喉部黏膜本身對胃酸損傷更敏感[7]。2001年Axford[8]等從該疾病患者的聲帶及杓間區分別取黏膜組織行免疫組化檢測，發現聲帶區黏膜缺少CA III，[碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）]，而杓間區黏膜中CAI及CAII含量較少，提示喉部黏膜較食管黏膜易受到胃內容物的損傷。而杓間區又較聲帶區域黏膜抗酸性能強，這也在一定程度上解釋了喉癌患者腫瘤多位于聲門區，卻極少出現于杓間區的現象。因此臨床上LPRD患者往往有咽喉部癥狀而無食管炎。Gill等[9]對18例LPRD患者與正常人喉黏膜標本進行了免疫組化和Western蛋白印跡研究，發現LPRD患者喉黏膜細胞間存在胃蛋白酶，而正常人不存在；LPRD患者喉黏膜中E-鈣粘蛋白表達降低，聲帶黏膜上皮和多數喉室黏膜標本不表達CA III。因此，認為CA III和E.鈣粘蛋白在喉黏膜細胞間屏障的損傷過程中起重要作用，其表達降低導致喉黏膜防御功能降低，而胃蛋白酶可消化分解喉組織細胞，引起損傷LPR患兒喉部癥狀主要包括喉軟化癥、聲門下狹窄、慢性咳嗽、哮喘、聲嘶、室帶肉芽腫、聲帶息肉樣變等。部分聲帶小結的年長兒童經言語訓練及手術治療無效，經抗反流治療可能收到良好效果。喉軟化癥是嬰幼兒喉鳴的主要原因之一。Mattews[10]等對24例喉軟化癥兒童進行食管24hPH監測，發現患兒100℅有胃酸反流至咽喉水平，對于部分患兒，LPD是致病首要因素。趙慶華[11]選47例患有慢性咽喉炎的兒童作為觀察組，進行24小時食管pH監測， 無癥狀的35例作為對照組。結果 觀察組各項指標都高于對照組，例如酸性反流指數、食管酸反流次數、最長反流時間、反流≥5 min次數等指標， 差異有統計學意義。觀察組胃食管反流病檢出率（40.4%， 19/47例）比對照組（6.2%， 2/35例）高，差異有統計學意義。結論 胃食管反流病可導致反流性咽喉炎，對一般性治療療效不明顯的慢性咽喉炎患兒，需要及時進行胃食管反流病的相關檢測。

4.鼻炎及鼻竇炎

臨床研究表明，對于慢性鼻-鼻竇炎患兒，抗反流治療可明顯減緩臨床癥狀，降低手術概率。其發病機制可能為反流物刺激導致黏膜慢性炎癥或改變了黏膜-細菌黏著力。關于LPR與鼻竇炎之間的關系，需要大規模的隨機、雙盲、前瞻性研究。Ozmen[12]收集鼻腔灌洗液，并檢測出胃蛋白酶，證實慢性鼻炎及鼻竇炎與咽喉部反流相關。Phipps[13]較早地規范的抑酸治療可以使約79%的兒童慢性鼻竇炎患者癥狀減輕；由此可見，胃內容物反流在小兒上呼吸道慢性炎癥疾病的發生中起了的重要作用。鼻腔灌洗液胃蛋白酶檢測是一種無創的、可行的診斷咽喉反流方法。越來越相信鼻炎和哮喘是經常在一起現在，鼻炎會導致喉變化可能模仿LPRD變化。

5. LPR引起哮喘

1.1 神經反射學說。食管與支氣管樹有相同的胚胎起源，即呼吸系統發育而來，且均由迷走神經支配。許多研究證實迷走神經可以介導食管-支氣管反射。Mansfield和Stein[14]在為哮喘伴反流的患者食管內滴酸時發現氣道阻力明顯增加。而上述現象可被抑酸劑所逆轉，但切除迷走神經的犬則無此反應。據此認為酸性物質可刺激食管黏膜上的酸敏感受體，從而導致食管表層黏膜糜爛，迷走神經末梢外露，受刺激的迷走神經通過傳導引起支氣管平滑肌痙攣而誘發哮喘。

1.2 炎癥反應學說。酸性胃內容物反流至呼吸道，刺激并損傷呼吸道黏膜，發生化學性炎癥。此外，胃腸道內細菌亦可隨食物反流至呼吸道引起細菌性炎癥。

1.3 氣道高反應說。反流可使支氣管反應性增高，增強了哮喘患者對各種刺激的敏感性。在動物模型中，食管內酸可激活局部軸索反射，食管內酸通過局部神經反射引起支氣管黏膜釋放炎性物質，引起氣道黏膜水腫。另外，反流的酸性液體或食物是含蛋白質的大分子量物質，可成為吸入性抗原，經IgE介導亦可誘發哮喘。

喉咽返流在兒童難治性哮喘的患病率很高（56%至56%）[15]。Kilic[16]亦在其研究中證實了LDP與哮喘有一定的關系。

6.腫瘤

兒童喉乳頭狀瘤作為一種由喉乳頭狀瘤病毒誘發的喉部良性腫瘤，可頻繁復發。Brodsky[16]研究表明LPR可加重喉乳頭狀瘤的復發，推測可能跟反流物激活病毒的表達有關。LPR與咽喉部惡性腫瘤的因果關系有待于進一步考證。但對于黏膜白斑等癌前病變，抗反流治療通常有積極的治療效果。

7.中耳炎

Matthew[17] 、Tasker[18] 和Lieu[19]的研究均證實胃內容物可以反流至中耳腔，是小兒中耳炎的病因之一，肖紅俊[20]證實抑制胃酸后分泌性中耳炎明顯減輕。推測其致病機制可能是LPR誘發鼻咽部炎癥，進而影響咽鼓管的通氣引流。胃蛋白酶和胃蛋白酶原在中耳積液治療作為一個可靠的診斷LPR的標志，使用ELISA測定兒童滲出性中耳炎[21]。研究證實滲出性中耳炎分泌物中可發現胃蛋白酶和胃蛋白酶原。分泌性中耳炎是影響兒童聽力的最主要原因，也是導致兒童言語和認知發育遲緩的重要因素。該病發病率高，發病原因多，現有研究多集中在咽鼓管功能障礙、感染和免疫反應等方面。已有研究表明，反復發作的分泌性中耳炎與胃食管反流也有密切的關系[22]。胃食管反流引起分泌性中耳炎的機制尚不明確，很多文獻推測反流的胃內容物可能通過咽鼓管進入中耳直接引起了中耳炎和（或）反流物引起的咽鼓管功能障礙繼發了中耳炎。另有研究指出，食管下部的迷走神經反射或許也參與了該疾病的發生過程。動物實驗中，酸性物質/胃蛋白酶反復刺激小鼠咽喉部導致了咽鼓管功能障礙，損害了黏膜纖毛對中耳內容物的清理作用，這也支持胃食管反流是引起分泌性中耳炎獨立因素的觀點。

8.聲嘶、咳嗽

LPR似乎是一個很常見的導致兒童嘶啞、咳嗽[23]的原因，越來越重要的識別LPR患兒癥狀。治療LPR往往導致改善嘶啞[24]。

三、關于小兒LPR的診斷：

1.病史及體格檢查。

詳細的詢問病史及全面體格檢查（包括生長發育、咽喉部、肺部及腹部）。重點了解患兒的出生史、喂養史及呼吸道癥狀。華杜鵑[25]等研究RSI和RFS量表用于診斷LPRD與24h雙探針PH檢測的一致性較好，值得臨床推廣，與24h雙探針PH檢測相結合可以提高診斷率。對于頑固性或久治不愈的慢性咽炎患者行電子喉鏡或纖維喉鏡檢查，特異性表現如杓區粘膜充血或水腫、后連合粘膜肥厚、喉內粘稠分泌物附著等可以作為診斷LPRD的參考指標。

2.LPD臨床診斷與輔助檢查。

LPRD主要以檢查患兒的反流程度、原因和并發癥為首要目的。至今，沒有一種理想的檢查診斷方法。常用的檢查四、方法包括：

1.食管鋇劑造影（本方法簡便、經濟、安全、但對于LPR患兒言，敏感性及特異性有限，且需要放射性曝光顯示）。

2. 放射性核素標記檢查。

用核素99锝標記，進行閃爍攝影檢查，記錄肺內、胃內容物吸入情況。該法特異性較高，但仍存在假陽性率較高的問題，故目前尚未被普遍使用。

3.內鏡檢查及活體組織檢查。喉鏡可評估咽喉部組織破壞的嚴重程度，但不能確定是否是由咽喉反流引起。

4.胃蛋白酶含量測定。

Knight[26]等對LPR臨床癥狀的23例患者進行雙探針24hPH監測，同時取63份喉部痰液進行性免疫分析方法監測胃蛋白酶的含量，發現與LPR有關的14份痰液中含有胃蛋白酶，平均為0.18/L，與LPR有關的49份痰液中不含胃蛋白酶。與LPR事件對比，發現痰液胃蛋白酶陽性診斷LPR敏感性和特異性分別為100℅和89℅，因此認為檢測痰液中的胃蛋白酶是檢測LPD的一種敏感、無創的方法。李湘平等[27]將單獨應甩RSI（反流癥狀指數）量表、RFS（反流體征評分）量表、診斷性治療、胃蛋白酶濃度檢測與聯合診斷相比較發現，RSI量表的靈敏度為59.4%，特異度87.2%；RFS量表靈敏度為84。4%，特異度61.5%；診斷性治療的靈敏度81.3%，特異度95.8%；而唾液中的胃蛋白酶濃度檢測靈敏度則可高達93.8%，特異度46.2%。提示單獨應用唾液中胃蛋白酶濃度的檢測較其他三者單獨應用的靈敏度更高，是一種靈敏度高、無創、快速、方便的客觀診斷咽喉反流的方法，適用于疾病的篩查。分析胃蛋白酶和胃蛋白酶原在兒童滲出性中耳炎積液樣本，使用ELISA，可以被認為是一個可靠的生化標記喉咽返流的評估。

5.食管pH監測。

雖然該檢測方法得到廣泛應用，但是，食管24h PH檢測仍存在局限性。作一種有創檢查，部分患兒耐受性不良。近年研究發現兒童LPR不僅有酸性反流，而且還有堿性反流及混合性反流，所以食管24hPH檢測假陰性率可高達50℅. Thomas M[28].在組織學與pH值調查導致小兒喉咽返流取得一定進展。

6.食管內滴酸試驗。

患者取坐位，經鼻腔放置胃管。當管端達30～35 cm時，先滴入生理鹽水，每分鐘約10 ml，共15 min。如患者無特殊不適，換用0.1 nmol/L鹽酸，以同樣滴速滴注30 min，在滴酸過程中，出現胸骨后痛或燒灼感者為陽性反應。該現象多在滴酸的最初15 min內出現，試驗的敏感性和特異性各約80%。如出現呼吸道癥狀，則強有力支持反流與呼吸道疾病的相關性。

7.移動或多通道腔內阻抗（MII）。

這種方法是基于管腔內氣體.液體或團塊使一系列金屬電極間的電流改變，從而對電流的阻抗也發生改變。可區分液體反流和氣體反流、酸性反流、弱酸反流與非酸反流，能發現24小時pH監測無法發現的反流（如弱酸、非酸反流），提高了監測GELID的敏感性。近端感受器的pH值在遠端（接近下食管括約肌）酸暴露過程中或暴露后即刻驟然小于4即為一次喉咽反流事件，總的酸暴露時間（在24小時pH監測中感受器監測到pH小于4的時間百分比）大于1%可確定為LPRD。該方法通過測定食管內食團的運動方向來檢測反流情況（通過食團內電極兩兩之間電位變化可判定反流情況）。但其作為診斷方法的有效性、方便性還有待進一步研究。

五、小兒LPR的治療

兒童LPR的治療主要以減反流、治愈粘膜病變、減緩癥狀、預防和治療并發癥及防治復發為目的。臨床癥狀不同，治療方法不同。較輕的癥狀和無器質性病變的兒童可采用生活方式調整治療，大部分患兒治療效果滿意。該方法通過改變體位和飲食方式達到治療目的。傳統采用俯臥位，上身抬高30°以減輕胃液反流，但有研究發現此體位有增加猝死的危險，臨床應用受到限制。飲食方面提倡少量多次飲食，食物應稠厚，入睡前2-3小時禁食。癥狀較重且保守治療無效或復發的患兒，應考慮給予藥物治療。用藥主要包括抑酸劑、H2受體阻滯劑、胃腸促動力藥、粘膜保護劑和質子泵抑制劑。質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）試驗性治療。PPI作為抑制胃酸分泌的藥物已被用于LPR的治療，并取得了較為肯定的臨床效果。O'Connor等[29]用奧美拉唑20 mg 1次/d，連續治療3個月，對藥物治療無效的患者行食管24 h pH監測，能提高診斷符合率。但是，PPI試驗性治療同樣存在假陰性結果。在研究過程中我們也發現，聯合診斷固然可以減少誤診及漏診的發生，但在臨床實際應用中也會受到患者依從性、治療費用等限制。2008年后，質子泵抑制劑奧美拉唑及蘭索拉唑先后被美國FDA批準應用于1歲以上兒童。

研究發現質子泵抑制劑+促動力藥物的聯合使用可以改善胃食管反流的食管外癥狀，提高患兒的生活質量。岳耀光[30]聯合應用磷酸鋁凝膠與多潘立酮治療喉咽反流性疾病，不但減輕了胃酸對咽喉黏膜的損傷，還最大限度止了反流的發生，從而達到根本的治療效果。蔡銀君[31]稱中西醫結合治療LPR效果比單純用西藥效果好，且中藥可以隨證加減，治療過程可兼顧西藥所引起的頭疼、腹痛、腹瀉、口干、瘙癢、便秘、失眠、倦怠、嗜睡、頭暈等不適癥狀，值得臨床推廣。針對LPR，至今沒有一個系統的治療方法，有關LPR患兒的藥療，尚需大量隨機對照研究。由于小兒有其特殊的解剖生理特點，隨著年齡的增長兒童胃食管反流率會降低。因此，有胃食管反流食管外表現的不同年齡組的兒童使用藥物治療的療程有待于進一步研究。

如藥物治療無效或患兒存在危機生命的并發癥持續存在時，應考慮手術，最常用Nissen胃底折疊術。張云峰[32]等研究表明腹腔鏡下Nissen 手術可有效控制LPR 患者酸反流，改善喉咽局部的長期慢性刺激，在一定程度上抑制繼發病變的產生。

六、結語

對于喉咽反流對上呼吸道疾病的關系研究，目前沒有一個確切有效的檢查方法，兩者之間的機制需進一步明確。胃蛋白酶作為胃液中主要成分之一，和胃酸一起共同作用，引起咽、喉、氣管黏膜的損傷，是咽喉反流性疾病的一個重要致病因子，對其深入研究，將有助于咽喉反流性疾病的無創診斷和治療。

參考文獻

[1] Nelson SP，Chen EH，Syniar GM，et a1.Prevalence of symproms of gastroesophageal reflux during infancy.A pediatric—based survey.Pediatric Practice Research Group.Arch Pediatr Adolesc Med，1997，151（6）：569.572.

[2]Nelson SP，Chen EH，Syniar GM，et a1.Prevalence of symptoms ofgastroeophageal reflux during cllildhood：a pediatric practice.based survey.Pediatric Practice Researceh Group.Arch PediatrAdolesc Med，2000，154（2）：150.154.

[3]秦永，叢鐵川，喉咽反流與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，中國醫學文摘耳鼻咽喉科學，

September2010，Vol 25，No.5/NEWS AND REVIEWS：249-250.

[4] Carr MM poje cp，enrig D ，et al .Incidence of reflux in young children undergoing adenoidectomy .Laryngoscope， 2001，111：2170-172.

[5] Keles B， Ozturk K ，Aybag H，et al .frequency of pharyngeal reflux in children with adenoid hyperplasia.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69：1103-1107.

[6] Brodsky L， Stapleton A.Extra-esophageal acid reflux induced adenotonsillay hyperplasia：case report and literature review.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2008，72：409-413.

[7] 王小曄，韓德民，葉京英，咽喉反流[J]，國際耳鼻喉頭頸外科雜志，2006，30（5）：281-285.

[8] Axford SE，Sharp N，Ross PE，et a1.Cell biology of laryngeal epithelial de：lenses in health and disease：preliminary studies.Ann Otoi RhinoI Laryngol，2001，110（12）：1099-1108.

[9]Gill GA。Johnston N，BudaA.ct a1.Laryngeal epithelial defenses against laryngopharyngeal reflux：investigations of E-cadherin，carbonic anhydrase isoenzymeⅢand pepsin.Ann Otol RhinolLaryngoi，2005，t14（12）：913-92t.

[10]Mattews BL， Little JP， Mcguirt WF or， et al.Rexflux in infants with laryngomalacia： results： results of 24-hour double-probe pH monitoring.Otolaryngol Head Ncec Surg， 1999， 120：860-864.

[11]趙慶華（河北省高碑店市醫院耳鼻喉科 074000）淺談小兒慢性咽喉炎與胃食管反流的關系【中圖分類號】R 7 9 7 . 1 1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2 0 9 5 - 1 7 5 2 （ 2 0 1 1 ） 2 2 - 0 2 0 0 - 0 2.

[12]Ozmen S， Demirceken F， Barut Y， et al. Role of laryngoscopy in children with respiratory complaints and suspected reflux[J]. Allergol Immunopathol （Madr）. 2011. doi：10.1016/j.aller.2011.06.006.

[13] Phipps CD， Wood WE， Gibson WS， et al. Gastroesophageal reflux contributing to chronic sinus disease in children： a prospective analysis [J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2000， 126：831-836

[14] Mansfield LE，Stein MR. Gastroesophageal reflux and asthma：apossible reflux mechanism. Ann Allergy，1978，41：224-226.

[15] A. Banaszkiewicz1， L. Dembinski1， A. Zawadzka-Krajewska2， M. Dziekiewicz1， P. Albrecht1， M. Kulus2， A. Radzikowski1 1Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition， Medical University of Warsaw， Poland 2Department of Paediatric Pneumonology and Allergy， Medical University of Warsaw， PolandInternational Conference Advances in Pneumology Bonn， 17-18 June 2011.

[16]Kilic M， Ozturk F， Kirmemis O， et al. Impact of laryngopharyngeal and gastroesophageal reflux on asthma control in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol2013；77（3）：341–5.

[17]Brodsky L， Mckenna. Extraesophageal acid reflux and recurrent respiratory papiloma inchildren.Int J Pediatr Otorhinolaryngol.2005.69：597-605.

[18] Matthew Crapko， Joseph E. Kerschner， MD，Michael Syring， BA， et， al. Role of Extra-Esophageal Reflux in Chronic Otitis Media with Effusion[J]. Laryngoscope， 2007， 117：1419–1423.

[19] Tasker A， Dettmar PW， Panetti M， Koufman JA. Is gastric reflux a cause of otitis media with effusion in children？ [J]. Laryngoscope 2002； 112：1930–1934.

[20] Lieu JE， Muthappan PG， Uppaluri R. Association of re？ux with otitis media in children[J]. Otolaryngol Head Neck Surg， 2005， 133：357-361.

[21] 肖紅俊. 胃食管反流性疾病與分泌性中耳炎發生機制[J]. 現代實用醫學，2010，22（8）：843-845.

[22] Mohamed Mohamed Abdel-aziz a，*， Ahmed Mosaad Abd El-Fattah b， Ahmed Fathy Abdalla ca Biotechnology Research Laboratories Division， Gastroenterology Surgical Center， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptb Otolaryngology Department， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptc Pediatrics， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptchildrenwith otitis media with effusion， International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 77 （2013） 1765–1770.

[23]Adamko DlJ，Majaesic CM，Skappak C，et a1.嬰幼兒胃食管反l流相關性咳嗽治療的初步研究.中國當代兒科雜志。2012，14（5）：321-327.

[24]（張曉娜、傅躍先）400016重慶醫科大學 深圳市兒童醫院耳鼻咽喉科（李蘭） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2013.03.007.

[25]華杜鵑 屈季寧 周濤（武漢大學人民醫院）反流癥狀指數量表和反流體征指數量表在喉咽反流性疾病診斷中的應用研究 中國耳鼻咽喉頭頸外科，2013年3月第2卷，第3期。

[26] Knight J， lirely Mo， Johnston N， et al， sensitive pepsin immunoassay for detection of laryngopharyngeal reflux .Laryngoscope， 2005， 115：1473-1478.

[27] 李湘平，陳順金，王路，等.唾液中胃蛋白酶檢測對咽喉反流的診斷價值.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志。2009。44（2）：99.102.

[28] Thomas M. Andrews ， Nicklas Orobello International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 77 （2013） 813–816.

[29] O'Connor JF，Singer ME，Richter JE. The cost-effectiveness ofstrategies to assess gastroesophageal reflux as an exacerbating factorin asthma. Am J Gastroenterol，1999，94：1472-1480.

[30]岳耀光 黃舍銀 黃麗芳 蒙周君 廣東省東莞市橫瀝醫院耳鼻喉科，聯合應用磷酸鋁凝膠與多潘立酮治療喉咽反流性疾病的臨床療效觀察 藥物與臨床2012年6月第9卷18期 廣東東莞523460 1673—7210（2012）06（c）—0098-03.

[31]蔡銀君（廣東省汕頭市金平區人民醫院）中西醫結合治療喉咽反流臨床觀察 遼寧中醫藥大學學報 2011年3月 第13卷 第2期。

[32] 張云峰 李建業 于磊 柯冀腹腔鏡下胃底折疊術（ Nissen） 對胃食管反流合并喉咽反流的影響 作者單位： 100730 首都醫科大學附屬北京同仁醫院胸外科 中華臨床醫師雜志（ 電子版） 2013 年6 月第7 卷第11 期。 DOI： 10.3877/cma. j. issn. 1674-0785. 2013. 11. 021