芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的系統評價

陳路佳，唐榕，向帆，胡文利，盧海波，胡正波

（中國人民解放軍第452醫院，四川成都610021）

芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療中重度癌痛的系統評價

陳路佳，唐榕，向帆，胡文利，盧海波，胡正波

（中國人民解放軍第452醫院，四川成都610021）

目的系統評價芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋片治療國人中重度癌痛的療效及安全性。方法計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國醫院知識總庫（CHKD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG）等相關隨機對照試驗（RCT）。各數據庫檢索時間均從創建至2014年7月。由2名數據員按納入與排除標準獨立篩選試驗，并對納入研究的方法學質量進行評價，提取資料；用RevMan 5.16統計軟件對數據進行Meta分析。結果納入14項RCT共1 440例患者；芬太尼透皮貼劑對疼痛緩解有效率優于嗎啡緩釋片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］；芬太尼透皮貼劑對生活質量評分改善優于嗎啡緩釋片［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］；芬太尼透皮貼劑嗜睡、惡心嘔吐、便秘、頭暈及尿潴留等不良反應發生率均顯著低于嗎啡緩釋片，僅瘙癢發生率顯著高于后者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論芬太尼透皮貼劑在國人中重度癌痛治療中可有效緩解疼痛，改善生活質量評分，且安全性良好。

芬太尼透皮貼劑；嗎啡緩釋片；中重度癌痛；隨機對照試驗；系統評價

癌性疼痛是晚期癌癥患者的主要痛苦之一。芬太尼透皮貼劑與嗎啡緩釋片均屬第三階梯鎮痛藥物，廣泛應用于治療中重度癌痛［1-2］。近年來的研究證實，芬太尼透皮貼劑在安全性方面較其他阿片類藥物更有優勢［3-4］。筆者采用Cochrane系統評價方法，對芬太尼透皮貼劑與嗎啡緩釋片治療國人中重度癌痛的隨機對照試驗（RCT）進行分析，以了解芬太尼透皮貼劑的有效率與安全性，為臨床治療癌痛提供依據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

研究類型：RCT，無論是否使用盲法。研究對象：疼痛由癌癥引起且疼痛程度在中級以上；根據三階梯原則經第一、二階梯治療，疼痛控制不理想且進行第三階梯的治療；近4周未進行放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）等治療；患者對使用阿片類藥物知情同意；臨床資料完整。干預措施：試驗組患者給予芬太尼透皮貼劑鎮痛，72 h更換透皮貼，調整粘貼部位；對照組患者給予鹽酸嗎啡緩釋片或硫酸嗎啡緩釋片鎮痛，口服30mg，1日2次；根據實際鎮痛效果調整劑量。結局指標：①疼痛緩解有效率，為中度（2度）、明顯（3度）及完全緩解（4度）患者數占總患者數的比例；②生活質量評分改善；③不良反應發生率；④藥物經濟學評價等。

1.2檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國醫院知識總庫（CHKD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG）等。各數據庫檢索時限均從創建至2014年7月。檢索詞為芬太尼透皮貼劑、嗎啡緩釋片、中重度癌痛、隨機、對照等。

1.3文獻篩選與質量評價

由2名研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，若有分歧，討論解決或與第三方協助解決。如納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者取得聯系獲取資料。納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.10［5］的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果和其他潛在影響真實性6項因素。

1.4統計學處理

采用RevMan 5.16統計軟件進行Meta分析，采用χ2檢驗分析各研究間的異質性。無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%）時采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型；若有異質性，則盡量找出異質性來源。對于二分變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及95%可信區間（CI）表示分析統計量，對于連續性資料采用加權均數差（MD）及95%CI表示分析統計量。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2　結果

2.1文獻檢索結果

初檢共獲得261篇中文文獻。閱讀文題和摘要后，排除重復報道、動物試驗等后得到文獻69篇，通過閱讀全文再做進一步篩選，最終納入14個中文RCT，共1 440例患者，其中試驗組682例，對照組758例。

2.2納入研究的基本特征

納入研究試驗特征見表1。14個試驗［6-19］均為RCT，其中1個試驗［19］描述了隨機方法為隨機數字表法，其余試驗均為隨機方法；隱藏分組和盲法均未描述，不完整資料偏倚均完整，選擇性報告結果和其他偏倚來源均不清楚。2個試驗［9，11］分別包含了對照組為鹽酸嗎啡緩釋片及硫酸嗎啡緩釋片的亞組，故分別統計。

2.3M eta分析結果

疼痛緩解有效率：有13個試驗［6-14，16-19］報道。根據對照組的干預措施不同分為2個亞組，各亞組異質性分析P＞0.1，采用固定效應模型進行Meta分析。芬太尼透皮貼劑對比鹽酸嗎啡緩釋片［6，9，11-12，17-19］，試驗組疼痛緩解有效率優于對照組［OR=1.15，95%CI（0.66，2.00），P=0.61］；芬太尼透皮貼劑對比硫酸嗎啡緩釋片［7-11，13-16］，試驗組疼痛緩解有效率優于對照組［OR= 1.20，95%CI（0.78，1.83），P=0.41］。結果顯示，芬太尼透皮貼劑對疼痛緩解有效率優于嗎啡緩釋片［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］，見圖1。

生活質量評分改善：有3個試驗［7，15，16］報道各亞組異質性分析P＜0.1，采用隨機效應模型進行Meta分析。芬太尼透皮貼劑對食欲評分精神狀態評分改善明顯優于嗎啡緩釋片（P＜0.05）；芬太尼透皮貼劑對睡眠評分的改善優于對照組，但差異無統計學意義（P=0.08）。結果顯示，芬太尼透皮貼劑對生活質量評分改善優于嗎啡緩釋片［MD=1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］，見圖2。

表1　納入研究基本信息

圖1　疼痛緩解有效率的Meta分析

圖2　兩組患者生活質量評分改善的Meta分析

不良反應發生率：有14個試驗［6-19］報道，各亞組異質性分析P＞0.1，采用固定效應模型進行Meta分析。芬太尼透皮貼劑嗜睡［RR=0.60，95%CI（0.43，0.83），P＜0.05］、惡心嘔吐［RR= 0.51，95%CI（0.42，0.62），P＜0.05］、便秘［RR=0.34，95%CI（0.27，0.43），P＜0.05］、頭暈［RR=0.67，95%CI（0.50，0.90），P＜0.05］，尿潴留［RR=0.37，95%CI（0.18，0.76），P＜0.05］。的發生率均低于嗎啡緩釋片瘙癢的發生率則高于嗎啡緩釋片［RR=3.84，95%CI（1.93，7.65），P＜0.05］。結果顯示，芬太尼透皮貼劑總不良反應發生率明顯低于嗎啡緩釋片［RR=0.53，95%CI（0.47，0.60），P＜0.05］，見圖3。

藥物經濟學評價：有4個試驗［9，11-13］進行了描述性報道。芬太尼透皮貼劑成本-效果比稍高于嗎啡緩釋片（P＞0.05）。

2.4敏感性分析和發表偏倚評價

采用每次去除1個試驗后重新統計的方法進行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析結果方面無顯著性差異，表明Meta分析結果穩定。對疼痛緩解有效率研究進行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖4。

3　討論

芬太尼透皮貼劑在國人中重度癌痛治療中可有效緩解疼痛，痛疼緩解率與嗎啡緩釋片類似，甚至略優于后者。對于生活質量評分改善在精神狀態和食欲改善方面也優于嗎啡緩釋片，這也印證了目前兩者均為中重度癌痛治療一線用藥的觀點。

芬太尼透皮貼劑在鎮痛治療過程中，嗜睡、惡心嘔吐、便秘、頭暈及尿潴留等不良反應發生率均低于嗎啡緩釋片，僅瘙癢發生率高于后者。該結果與芬太尼透皮貼劑的作用機制有直接關系，芬太尼通過透皮緩釋給藥系統特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經毛細血管吸收。由于給藥不經過消化道，故可明顯減少消化系統的不良反應，如惡心嘔吐、便秘等，而上述不良反應嚴重影響患者生活質量，常成為患者終止治療的原因。中樞系統不良反應如嗜睡、頭暈和尿潴留等，也因非靜脈全身給藥而減少。值得注意的是，用藥部位皮膚瘙癢，在每72 h更換透皮貼劑時需改換貼用位置，該不良反應可耐受［20-21］。本研究結果表明，芬太尼透皮貼劑具有良好的安全性，能增加患者的用藥依從性。

本研究結果顯示，芬太尼透皮貼劑可有效緩解疼痛，改善生活質量評分，且安全性良好，是用于治療國人中重度癌痛鎮痛安全、有效、經濟的選擇。由于納入研究的方法學質量較低，建議今后的臨床試驗應詳細報告隨機分配序列產生方法和是否隱藏分組、減少不完整資料偏倚和選擇性報告結果的偏倚。本結論尚需要更多大樣本、高質量臨床PCT予以證實。

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圖3　兩組患者不良反應發生率的Meta分析

圖4　疼痛緩解有效率的倒漏斗圖

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal Patches and M orphine Sustained-Release Tablets for Treating M oderate-to-Severe Cancer Pain

Chen Lujia，Tang Rong，Xiang Fan，Hu Wenli，Lu Haibo，Hu Zhengbo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To evaluate the effectiveness and safety of fentanyl transdermal patches and morphine sustained-release tablets for Chinese tumor patients with moderate-to-severe cancer pain.M ethods CNKI，CHKD，CBM，VIP and WF（from their inception to July 2014）were searched for RCTs.Two reviewers independently retrieved RCTs，assessed the methodological quality of included trials，and extracted data.The data analyses was performed by RevMan 5.16.Results Totally 14 RCTs involving 1 440 patients were included.The results of meta-analyses showed that effective rate of analgesia of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablets［OR=1.18，95%CI（0.84，1.65），P=0.34］.The improvement of life quality of fentanyl transdermal patches was superior to morphine sustained-release tablet［MD=-1.38，95%CI（0.76，2.00），P＜0.05］.Fentanyl transdermal patches had lower ADR rate on narcolepsy，nausea，vomiting，constipation，dizziness and uroschesis，and higher ADR rate on pruritus（P＜0.05）. Conclusion The results of meta-analyses indicate that fentanyl transdermal patches can relieve pain effectively，improve life quality and has good safety.

fentanyl transdermal patches；morphine sustained-release tablets；moderate-to-severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）18-0051-05

陳路佳，在讀碩士研究生，臨床藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）028-86590459（電子信箱）askluke@qq.com；胡正波，副主任藥師，研究方向為藥事管理與臨床藥學，（電話）028-86590459（電子信箱）huzhengbo136@sohu.com。

2014-12-18）