高分子生物可降解冠狀動脈支架研究現狀

徐麗娟，　陳　筍

·綜述General review·

高分子生物可降解冠狀動脈支架研究現狀

徐麗娟，陳筍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病介入治療研究表明，高分子生物可降解血管內支架相比傳統金屬裸支架具有獨特優勢。本文就幾種常見高分子生物可降解冠狀動脈支架聚合物材料構型、優缺點及臨床試驗應用情況作一簡要綜述。

高分子生物可降解聚合物；血管支架；藥物涂層、支架內狹窄

目前對大多數冠心病最有效的治療方法是經皮冠狀動脈介入治療。由于傳統金屬支架作為一種異物易引起支架內血栓形成，后續內膜增生也造成血管再狹窄，導致不良心血管事件發生，國內外研究者致力于尋求一種能夠被人體緩慢降解的支架材料，如高分子聚合物材料聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）等，這些材料制作可降解支架有很好的生物相容性，植入后血栓形成、異物反應及新生內膜增生均減少，內皮化更完全［1］。研究表明，藥物涂層生物可降解支架表面涂布抗細胞增殖藥依維莫司、紫杉醇等，可顯著降低介入術后支架內再狹窄概率，減少不良心血管事件發生，提高患者生活質量。

1　Igaki-Tamai支架

Igaki-Tamai支架是日本Medical Planning公司制作并率先應用于人體的高分子生物可降解冠狀動脈支架，主體材料為左旋聚乳酸（PLLA），結構單元為Z字型曲折螺線圈，每個單元間再通過PLLA“橋梁”連接（圖1）。為了使支架在植入過程中能夠顯影，在其首尾兩端各有一X射線不可透過的金屬（金）標記物。該支架厚度為170 μm，血管覆蓋率為24%［2］；在介入植入過程中需要用加熱至 70℃球囊引發支架最初膨脹，植入后在體溫作用下，20～30 min后完全擴張。該支架能夠提供約6個月足夠的徑向支撐，2～3年后被完全降解［3］。

圖1　Igaki-Tamai支架結構圖

臨床研究顯示，15例患者植入Igaki-Tamai支架后癥狀明顯改善，隨訪6個月后僅出現1例目標血管重塑，冠狀動脈造影見管腔直徑無明顯改變；另一臨床研究報道Igaki-Tamai支架植入50例患者，隨訪10年后7例死亡（1例死因不明，6例死于非心血管原因），目標血管重塑率為28%［4］。該支架植入后不良心血管事件發生率較低，但并未在臨床大量應用，原因可能在于支架植入過程比較復雜，需要加熱球囊裝置輔助。針對一代支架這一缺陷，Medical Planning公司新近通過調整支架結構研制出不需要加熱球囊輔助的二代支架，目前正在德國進行臨床前試驗研究。

2　BVS支架

BVS支架是美國Abbott Vascular公司研制的一種高分子生物可降解藥物洗脫支架，平臺材料為PLLA，涂層藥物由消旋聚乳酸（PDLLA）和依維莫司1∶1混合而成。PDLLA作用是使依維莫司能夠緩慢釋放。支架首尾兩端各有一個鉑制標記物，確保其可顯影性，2年左右可完全被降解［5-6］。BVS支架1.0型厚度為150 μm，直徑為1.4 mm，基本結構單元為異相Z字型螺線圈，單元之間以直形PLLA“橋梁”連接，血管覆蓋率為25%；BVS支架1.1型與1.0型區別，僅在于基本結構單元為同相Z字型螺線圈（圖2）［4］。

圖2BVS支架結構圖

生物可降解血管支架臨床試驗ABSORB隊列研究顯示，A研究中30例患者接受BVS1.0型支架治療，隨訪階段僅1例發生非Q波型心肌梗死，6個月后支架出現較明顯回縮；為了克服這一缺陷，二代支架BVS1.1型出現，隨后B研究納入101例患者，接受BVS1.1型支架治療，隨訪6個月時僅有1例發生目標血管重塑，2年后僅有3例出現非ST段抬高型心肌梗死和4例缺血所致血管重塑，未發生支架內血栓形成［7-8］；結果表明1.1型支架比1.0型支架具有明顯優勢。

BVS1.0型支架還需在-20℃以下保存，以防止聚合物物理老化，但保存時間不能超過8周。1.1型支架在聚合物加工中作出相應調整，使之不需要保存于-20℃以下，保存時間可超過8周［9］。未來趨勢是改進性能，使之能夠在常溫下長時間保存。此外，盡管BVS支架能提供接近于金屬支架的徑向支撐力，但一旦被拉伸超過設計極限，其徑向支撐力將會消失，且很有可能會破裂，這也是需要改進的技術要點之一。

3　REVA支架/ReZolve支架

REVA支架/ReZolve支架由美國Reva Medical公司研制，支架材料是一種酪氨酸衍生的高分子聚碳酸酯聚合物，3年左右能被完全降解，這種聚合物事先必須浸漬在碘溶液中，以增加射線可顯影性［3］；支架平臺厚度為200 μm，截面直徑為1.7 mm，血管覆蓋率為65%；支架帶有一獨特的滑扣結構，使支架直徑能夠隨意改變（圖3）。

圖3REVA支架結構圖

在生物可降解血管支架臨床試驗RESORB研究［10］中，由于REVA支架結構的復雜性，局部機械磨損較多，植入后4～6個月間發生支架內再狹窄概率高達66.7%。遂對該支架聚合物及滑扣結構進行修改，形成了改良版ReZolve支架，強度有所增加，表面含有西羅莫司藥物涂層［5］；另一改良版設計ReZolve 2支架也應運而生（圖4），與先前版本相比，結構得以簡化，徑向支撐力提升了30%，截面直徑減小至1.52 mm。然而，與其它可降解支架比較，該款支架結構仍過于復雜，厚度過大，易導致血栓形成。下一步研究方向應在減少支架厚度前提下，使支架保持足夠強徑向支撐力。

圖4　ReZolve支架結構圖

4　BTI（IDEAL）支架

BTI（IDEAL）生物可吸收藥物支架（美國BioabsorbableTherapeutics公司）平臺厚度為200 μm，截面直徑為2 mm，血管覆蓋率為65%，能夠提供3個月足夠強徑向支撐力，完全降解需要9～12個月［3］。該支架采用聚丙交酯（PEA）作為骨架連接水楊酸分子，形成聚合物為支架平臺材料，支架表面涂布一層8.3 μg/mm西羅莫司（圖5）。由于包含水楊酸和西羅莫司，該支架具有抗炎和抗細胞增殖2種特性［8，11］。

圖5BTI（IDEAL）支架結構圖

相關WHISPER研究中將BTI支架植入11例患者冠狀動脈內，經過12個月隨訪未出現支架急性或慢性回縮，但有內膜過度增生現象［12］，也許是藥量不夠或藥物過早釋放的緣故。為了解決這一問題，可增加涂層藥量或再加一種涂層藥物。同時，樣本量11例明顯不夠，需要納入更多患者進行臨床試驗，以得出相對準確的結果。

5　Xinsorb支架

Xinsorb支架（山東華安生物科技有限公司）是中國自主研制的生物可降解藥物洗脫支架，平臺材料為PLLA，厚度150 μm，截面直徑3～3.5 mm，支架兩端有金屬標記（圖6），涂層藥物為西羅莫司，在室溫下保存即可［13-14］。Xinsorb支架通過球囊擴張方式植入冠狀動脈，能提供超過1 N徑向支撐力。

圖6　Xinsorb支架結構圖

沈靂等［15］報道將Xinsorb支架和Excel不銹鋼裸支架分別植入16頭幼豬冠狀動脈，均未發生支架移位或斷裂，兩者急性彈性回縮率相似。復旦大學附屬中山醫院葛均波等經臨床前動物研究表明，Xinsorb支架支撐力與金屬藥物支架（Firebird 2）相似，隨訪6個月時冠狀動脈造影定量分析（QCA）和光學相干層析成像（OCT）分析顯示其抑制內膜增殖能力與Firebird 2支架相似，且在內皮化及炎性反應方面與之無明顯差異。但僅有以上結論不能說明Xinsorb支架性能優于傳統金屬支架，因為未構建血管狹窄動物模型，臨床應用前還需納入更多患者進行試驗，隨訪更長時間。

6　PCL支架

PCL支架由中國臺灣長庚大學研制，平臺材料為相對分子質量80 000的聚己內酯（PCL），由獨特的結構單元拼接成滑扣式結構，大同小異的2種結構單元分別組成A型支架和B型支架（圖7）。支架厚度均為200 μm，截面直徑分別為3 mm和2 mm，通過球囊擴張可達到5.5 mm和3.5 mm。在抗壓強度和塌陷壓力測試中，B型支架顯示出比A型支架更好的性能；抗壓強度與金屬支架相似，但在塌陷壓力方面仍比金屬支架稍遜一籌［16］。

圖7　PCL支架結構圖

PCL支架表面一般噴涂有藥物西羅莫司、紫杉醇等。Shen等［17］研究涂布紫杉醇PCL支架，體外試驗發現該支架能持續60 d釋放高濃度紫杉醇。Lee等［18］研究涂布西羅莫司PCL支架，體外試驗發現該支架能持續6周釋放高濃度西羅莫司，且能抗平滑肌細胞增殖。目前尚無PCL支架植入血管的動物實驗或臨床試驗報道。PCL支架雖具有滑扣式結構，但其截面直徑仍過大，不利于經鞘管輸送；厚度較大，需要進一步臨床試驗驗證是否易導致支架內血栓形成。PCL支架載藥特性良好，故可進一步研究一種或幾種不同藥物覆膜，尋找效果最好藥物。

7　總結

冠狀動脈支架植入血管病變處后，血管發生重塑，一旦血管完成“自我修復”，支架的存在就無意義，反而會導致一些不良后果。高分子生物可降解支架在血管“自我修復”后被人體完全吸收，利于血管內皮細胞功能恢復，經生理刺激后血管發生正性重塑過程。高分子可降解支架更加柔軟易變形，對血管的剪切應力更小。研究表明，剪切應力對新生內膜分布有影響，剪切應力過大易導致內膜過度增生［19］。

藥物涂層支架植入術后效果更好，但目前涂層藥物大多局限于抗細胞增殖藥，其它一些藥物也可作為支架覆膜，如三氧化二砷可誘導血管平滑肌細胞凋亡，從而抑制平滑肌增殖。覆膜藥物選擇尚需進一步研究。

高分子生物可降解冠狀動脈支架存在一定的局限性。首先，各項研究顯示其徑向支撐力和抗壓能力均不如金屬支架，有些高分子材料制作過程復雜且保存條件苛刻，支架制作成本比傳統金屬支架高得多。其次，高分子物質在X線下不能顯影，因而不便于介入操作中監控。第三，生物可降解高分子材料降解速率和完全降解時間不能達到理想要求。針對這些局限性，可研究合成性能更優越的高分子聚合物，使支架主體材料力學性能達到或超越金屬支架；支架主體材料中可考慮摻加一定的金屬物質，以使其顯影；通過更多體內外降解實驗明確高分子物質降解速率和時間，并作出相應調整等。

納米技術迅速發展及納米材料應用廣泛深入［20］，為高分子生物可降解冠狀動脈支架性能改進帶來新希望。二氧化硅納米管或碳納米管適量慘入PLA或聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）構成的納米復合材料，能夠改善高分子聚合物力學性能［21］，且可作為藥物和基因的良好載體，這種材料制成的支架有望取得更好的臨床療效［20］。載有匹伐他汀和PLGA納米粒子涂層的支架與西羅莫司涂層支架相比，炎性反應、纖維沉積及內皮化延遲現象明顯減少［22］。因此，采用納米技術對高分子材料進行改性，是高分子生物可降解冠狀動脈支架研究的重要方向［21，23］。

高分子生物可降解材料可及時被人體代謝，不會妨礙處于生長發育期兒童患者原本血管生長，可用于制作兒科血管支架，如針對先天性心臟病的支架。這也是高分子生物可降解支架重要研究課題。

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Polymeric bioabsorbable coronary stents：current situation in research

XU Li-juan，CHEN Sun. Department of Pediatric Cardiology，Affiliated Xinhua Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China

CHEN Sun，E-mail：drsunchen@vip.sina.com

The researches of percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary atherosclerotic heart disease indicate that polymeric bioabsorbable coronary stents have unique advantages when compared to the traditional bare metallic stents.This paper aims to make a brief survey about the material configuration，advantages and disadvantages of polymeric bioabsorbable coronary stents，etc.and its clinical trial application will also be discussed.（J Intervent Radiol，2015，24：1021-1024）

bioabsorbable polymer；vascular stent；drug-eluting；in-stent stenosis

R528.1

D

1008-794X（2015）-11-1021-04

2015-04-09）

（本文編輯：邊佶）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.11.022

200092上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒心血管科

陳筍E-mail：drsunchen@vip.sina.com