進口天然藥物優勢及對我國中成藥發展的借鑒意義

黃科　徐才兵

重慶三峽中心醫院藥學部，重慶404000

進口天然藥物優勢及對我國中成藥發展的借鑒意義

黃科徐才兵

重慶三峽中心醫院藥學部，重慶404000

中成藥源于我國傳統醫藥文化，其市場前景廣闊。本文通過分析已在我國注冊備案的進口天然藥物，了解到日本、德國、中國香港等國家和地區的天然藥物原材料更優、檢驗標準更嚴、制劑工藝更穩定、主要物質含量控制更好，并建議我國中成藥應加強檢驗檢測技術的建設、提高生產水平、優化工藝配置、發揮自身優勢，為中成藥服務社會，走向世界提供一些參考。

天然藥物；中成藥；進口

中醫藥是我國傳統文化的珍寶，所形成的理論體系在中華民族繁榮發展中起著不可估量的作用。中成藥是中藥材經中醫藥理藥論系統指導形成的中藥制品，現納入2010年版《中國藥典》的成方制劑和單味制劑有1067種，銷往海外的有百余種，然而能進入歐洲市場的就寥寥無幾了。相比之下，2015年3月底備案于國家食品藥品監督管理總局進口中藥項下的天然藥物就有57個品種，分布在9個國家和地區。期望通過對這些進口天然藥物進行匯總分析，能給我國中成藥產業的發展帶來啟迪。

1　進口天然藥物分析

1.1產地統計

這57種進口天然藥物中，排在前三位的產地分別是中國香港、德國和新加坡，共有47種，分別占了49%、23%和10%，其余的7個國家和地區僅占18%；來源于亞洲的40個占比為70%，歐洲的有16個占比為28%。見圖1，可見亞洲的中國香港、歐洲的德國是我國進口天然藥物的主要來源國家和地區。

圖1　進口天然藥物國家和地區分布

1.2品種及劑型統計

亞洲進口天然藥物劑型豐富，以中國香港、新加坡的經皮給藥油劑為主，藥材配方前需炮制方可入藥，多遵循中醫配伍理論，所含草藥較多，成分復雜，加工制作類似于我國中成藥。德國、法國、美國等天然藥物以口服為主，沒有炮制流程和配伍要求，提取對象多單一，流程現代化程度較高。見表1。

表1　不同地區進口天然藥物品種及劑型分類

2　亞洲進口天然藥物特點

2.1原材料質優，檢驗標準嚴格

中國香港政府將農藥殘留量、重金屬含量、微生物檢查列入中成藥注冊的法定檢驗標準［1］，日本、韓國亦構建相似的質量標準。而在我國內地，中成藥除要求微生物檢查外，其余兩項尚未納入法定標準?！吨袊幍洹罚?010版）中藥材納入上述3項檢測的也僅20種左右。近幾年我國出口的中藥、中成藥屢屢爆出農藥殘留、重金屬含量超標的問題，既浪費寶貴的中藥材資源，又嚴重影響中成藥在國際上的聲譽。技術性貿易壁壘的存在，不少國家相繼升級中藥材進口相關檢測標準，迫使我國出口中藥材質量不得不提高。隨著國內中藥材出口量持續增長［2］，產于內地的優質藥材又被深加工為成品銷至世界各地。

2.2處方相似，質量有別

香港等地加工中成藥采用傳統工藝，秉承中醫藥理論。但楊定喬等［3］對香港李眾勝堂和廣東羊城的保濟丸揮發性化學成分的研究，所含化合物總數不同，含量有異，質量有所不同。日本的漢方制劑采用現代工藝加工，普遍使用浸出制劑而非煎煮，采用低溫甚至冷凍技術及相關設備，主要指標物質損失較少，穩定性較高，質量明顯高于內地，如救心丸等。

3　德國、法國等進口天然藥物特點

3.1工藝先進，質量可控

德國等國多將標準提取物投料，保證每批次藥品含量穩定，加之先進成熟的制備工藝，質量遠勝于直接投料加工的國產中成藥。如德國生產的標準桃金娘油腸溶膠囊（Myrtol Standardized，吉諾通成人裝），通關（廣東省食品藥品檢驗所）抽檢批次為227936、232764、236489，共抽樣21次，折光率穩定在1.467～1.468、崩解時限在20 min左右、成分測定檸檬烯、α-蒎烯、桉油精含量均很穩定（表2）。運用統計軟件SPSS 19.0，采用F檢驗，顯示折光率、崩解時限、含量測定差異無統計學意義（P＞0.05），可見每批產品之間質量較穩定，生產現代化程度高。

表2　標準桃金娘油腸溶膠囊（成人裝）進口抽樣比較（n=7，

表2　標準桃金娘油腸溶膠囊（成人裝）進口抽樣比較（n=7，

批號折光率（1.455～1.475）崩解時限（60min內）檸檬烯（87～117 mg）α-蒎烯（32～46 mg）桉油精（125～160 mg）227936 232764 236489 P值1.467±0.00 1.467±0.00 1.467±0.00 0.119 17.86±0.69 18.00±0.00符合規定0.594 106.86±3.53 109.29±2.06 110.29±2.14 0.071符合規定38.14±0.69 38.86±0.69 0.077 142.71±4.75 141.43±2.64 142.57±2.44 0.749

3.2主要物質含量準確，依從性好

首先德國、法國天然藥物提取分離濃縮技術先進，管理規范，單位劑量內主要成分含量準確，口服次數少，服藥量小。如治療更年期綜合征的莉芙敏片（Remifemin?），由德國夏菩天然藥物制藥公司（Schaper &Brümmer GmbH&Co.KG）從黑升麻中提煉，口服劑量為每次1片（片重0.28 g），一天2次；國內相似作用的更年安片（天津中新藥業）由15味中藥組成，口服一次6片（片重0.31 g），一日2～3次，更年舒片也是16味藥物組成，一次5片（片重0.3 g），一日3次。日服藥片數國內外相差7倍左右。其次，物質含量明確，如遞法明片（DIFRAREL?，法國）標明所含越桔果提取物100 mg、β-胡蘿卜素5 mg，再如歐車前親水膠干混懸劑（KONSYL?，美國）每包5.8 g含歐車前果殼3.5 g。

3.3適應證明確

德國、美國等天然藥物提取物適應證表述類似西藥，臨床使用時針對性更強。如歐龍馬滴劑（BIONORICA?，德國）為分泌物化解藥，用于急性鼻竇炎；馬栗種子提取物片（威利坦?，德國）用于治療慢性靜脈功能不全，沙巴棕軟膠囊（Prostadyn?，瑞士）用于前列腺增生，標準桃金娘油腸溶膠囊為黏液溶解性祛痰藥，其表述符合西方醫學理論。國內中成藥采用傳統中醫藥理論，依據中醫辨證論治配方而成，要理解主治功效就需先了解中醫文化，如強力枇杷露（雅安三九藥業），功效為養陰斂肺，鎮咳祛痰，主治支氣管炎咳嗽。適應證表述方式與歐龍馬滴劑不同，受中醫藥理論影響較深。中西醫文化的差異無疑加大了中成藥走向國際的難度。

4　我國中成藥改進意見

4.1加強質量標準的設定

將重金屬、農藥殘留等檢查指標納入中成藥的檢測之中，即可提高用藥安全性，也可以避免因此造成的貿易壁壘，阻礙產品的出口。中成藥的質量控制中，配方內有十幾味或幾十味藥材，卻僅將其中幾味納入鑒別，含量測定有且僅1～2種，則無法全面衡量制劑的有效性和安全性，對于有效部位鑒別標準亦欠缺。如人參的根、葉所含人參皂苷相同，含量有所差別，葉中含人參皂苷Rg1、Re遠高于根［4］，人參葉與根不僅價格相差懸殊，而且功能主治、性味、歸經均有所區別，如若僅鑒別皂苷類成分，則難以監測是否按工藝要求投入相應原料?，F極少數中成藥采用中藥指紋圖譜，在很大程度上提高了制劑的品質，如天士力的復方丹參滴丸。而德國、日本等國已普遍將指紋圖譜納入生產控制中，效果顯著，促使了工藝的提升，緩解了復雜成分定性和定量測定的難題，但諸多因素導致此技術沒法在我國口服中成藥中全面推廣使用。中醫藥在我國有悠久的應用歷史，面對國際中藥標準的缺失，應利用自己的源產地優勢，積極投入到國際標準的建設中，率先建立完善、嚴格的中藥質量標準體系，然后逐步推廣普及到世界各地。充分利用現有技術手段，應用于中成藥的質量控制。譬如近紅外光譜技術（near-infrared spectroscopy，NIRS）在中藥在生產質量控制中的運用，楊哲萱等［5］探討了NIRS在中藥生產中的應用以及驗證方法，魏惠珍等［6］也明確了NIRS可監控白芍純化工藝，這項高效、快速、準確、無損、環保技術若應用于中藥生產體系中，將極大提升我國中藥產品品質，改變現有憑經驗操作、缺乏工藝參數的、無法實時調控的窘境。隨著《中國藥典》（2015版）的頒布，其中增加了中藥材、飲片中二氧化硫殘留量的限度標準，推進完善了重金屬、黃曲霉素、有害元素、農藥殘留等物質的檢測限度標準，加強了對中藥材的有害有毒物質以及重金屬的控制，并借鑒了國際先進的質量控制經驗與技術，集合了我國的自主創新和經驗，對我國中藥產業的進步和結構升級優化，有著不可估量的作用。

4.2探索新的檢驗方法

中藥材品種眾多，市場上相近或相似的藥材魚目混雜，真假難辨。但是伴隨著分子生物學的蓬勃發展，DNA分子標記開始逐步應用于中藥材的鑒別。分子標記是能反映生物個體或種群之間基因組中某種差異的特異性DNA的片段。DNA標記技術分為以分子雜交為核心的分子標記技術，如restrictionfragment length polymorphism（RFLP）；以PCR反應為核心的分子標記技術，如randomamplifiedpolymorphicDNA（RAPD）；新型的分子標記，如single-nucleotidepolymorphism（SNP）。現在分子標記在天然藥物領域的實踐已有所進展，如Howard等［7］應用此技術于貫葉連翹（Hypericum perforatum L.）的鑒定，Chen等［8］也用于人參的鑒別。我國2010版藥典第一部中烏梢蛇的鑒別也采用了聚合酶鏈式反應（PCR）法，然而成分復雜、入藥味數多的中成藥卻還沒有建立此方面的國家標準。不過隨著分子標記技術的進步和完善，以及不斷的探索，必將克服在中成藥領域檢驗困難的短板，而成為其真偽鑒別的新生力量。

4.3發展標準提取物模式

通過對比，德國等國標準提取物投料可操作性高，工藝標準化，針對性提取有效部位或成分，并不遵循類似中醫系統理論的配方指導，僅依據相關的藥理及臨床效果，加之相對合理完善的天然藥物配套專利政策［9］以及大量的資金投入，自然而然經濟效益和專利領先國內。因此加快我國的植物提取物步伐已刻不容緩，從首批的水飛薊提取物、虎杖提取物等7個出口國際商務標準的制定，到后續標準不斷的添加補充，即填補了國內提取物標準的空白，又推動整個行業健康有序的發展。近幾年興起的配方顆粒，也是單味中藥材經提取加工而成，使用時經濟方便，已在全國推廣使用，前景良好。可參照歐美模式，研究其藥理作用，療效顯著的可進一步發研發為質量穩定、標準可控的成品。

4.4推行GAP，應用先進設備、技術，發揚傳統中藥優勢

藥材質優才能產好藥，從源頭把好質量非常關鍵，目前實行GAP的藥材成本偏高，國家又未強制驗證，加之通過GAP審批的中藥材數量也很少，出于經濟利益考慮大都購買非規范化種植的藥材，質量難以保障，暴露出很多問題，因此配套相關政策，逐步覆蓋常用的中藥材品種，應做好全面過渡到GAP的準備。設備和技術也直接影響到成藥品質，現國內中藥生產設備更新緩慢，口服劑型大多采用提取罐煎煮，導致濃縮困難、雜質較多，主要成分含量低等現象，有時還不得不增加口服劑量，不利于患者服用。這方面日本漢方的精細加工值得我們借鑒，超臨界萃取、大孔樹脂吸附分離、冷凍干燥、微囊化包合等先進技術的應用，不僅提高了制劑品質，還開拓出中藥制劑的發展方向，利于開發出現代化的藥品。日本的漢方源于我國，數千年總結下來的各種經方、驗方是一筆寶貴的財富，這是歐美等國所不具有的，我們在加強配方、炮制經驗保密的同時，加大處方研發力度和基礎研究，中藥技術人才，改變現有技術水平低、簡單重復的生產模式，專注技術的改進，引入新型中藥提取聯用技術（如酶法、超聲法、超臨界流體法、微波法、半仿生法等），培養打造一批有影響，質量上乘的國際產品，將是中藥走向現代化的一個突破口。

4.5推動文化交流，提高國際知名度

首先加強與世界衛生組織、各國政府的合作，開展傳統醫學領域的學術交流，借助其機構影響力促進中醫藥理論的傳播，為中成藥的國際認可打好基礎；其次應鼓勵和支持我國中醫藥企業海外業務的拓展，設立國際研發中心，積極參與各項臨床試驗，為中成藥的療效獲取寶貴數據。最后應加強中醫藥的知識保護，維護我國的中醫藥文化資源，并聯合各國共同制定世界范圍均認可的傳統中醫藥的生產、加工標準。

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Advantages of importing natural medicines for the development of Chinese patent medicine

HUANG KeXU Caibing
Department of Pharmacy，Chongqing Three Gorges Central Hospital，Chongqing404000，China

Chinese patent medicine originated from the culture of traditional Chinese medicine and its future market is prosperous.According to the analysis of the natural medicine registered in China，with the understanding that natural medicine raw material is with more superior，more stringent testing standards，more stable of the preparation process and better control of main material contained in national than local，such as Hong Kong，Japan，Germany.Recommendations in our proprietary Chinese medicine should strengthen inspection of the technology building，increase production levels，optimize process configuration，give play to their own advantages，and to provide some

for proprietary Chinese medicines in the community or to the world.

Natural medicine；Chinese patent medicine；Import

R288

A

1673-7210（2015）12（b）-0157-04

2015-07-02本文編輯：蘇暢）

徐才兵（1987-），男，碩士；研究方向：中藥分析。