124例麻風聯合化療復發病例分析

孫培文陳 峰張國成嚴良斌沈建平余美文

124例麻風聯合化療復發病例分析

孫培文1，2陳 峰1?張國成2?嚴良斌2沈建平2余美文2

對2008-2012年麻風MDT復發患者資料進行分析。5年內 MDT復發125人次，有2例兒童（≤14歲）復發病例。復發時，4.03%患者伴有I型麻風反應，10.48%有II型麻風反應，29.03%發生2級畸殘，66.13%為BL和LL患者。

麻風； 聯合化療； 復發

基于對氨苯砜（DDS）單療復發規律的借鑒，麻風聯合化療（Multidrug Therapy，MDT）后復發也將持續多年。1為了解近年來我國麻風聯合化療（MDT）復發前后治療及隨訪情況，對2008-2012年全國范圍內發生的MDT復發情況進行監測，并分析可能導致復發的具體相關因素。

本研究的創新之處是借助于較新的網絡信息平臺——全國麻風防治管理信息系統（LEPMIS）。該系統以麻風病人的治療病歷、隨訪記錄和社會學資料為基礎，面向全國省、市、縣三級麻風防治業務負責單位開放的網絡報病系統，自從2011年在全國推行后，完成了1949年以來的50多萬例歷史資料的補錄工作和當前年度現癥病人的病歷及隨訪信息的網報工作，每年由各級單位開展LEPMIS培訓和督導，為本研究提供了詳實、可靠的數據信息。

為探索可能導致復發的原因，借助LEPMIS平臺，追溯研究對象復發前患病情況及隨訪資料，進行生存分析（survival analysis）。2生存分析是一種既考慮結果，又考慮隨訪時間的統計方法。其“生存”一詞意義很廣，在本研究中指的是患者病情處于復發狀態，即復發分析。其中，時間變量為從復發前第一次患麻風治愈日期開始，經隨訪監測到該患者發生復發并確診之間的時間段，即治愈-復發間隔期；觀察結果為復發，分析患者的一般情況和其復發前第一次患麻風情況對復發的影響。

1　資料與方法

在我國，麻風聯合化療（MDT）復發特指麻風患者在完成抗麻風MDT治療的規定療程后顯示正常療效，但在療后監測期或達到臨床治愈（臨床非活動）后出現臨床、細菌或組織病理學上的疾病再活動的證據。3由于我國對MDT復發的診斷較為嚴格，對所有復發病例，尤其是MDT復發必須經過市（州、地）級及以上麻風防治專業機構專業人員確認后方可上報，因此一般認為對目前的復發率不會高估。4

本研究是對2008年1月1日至2012年12月31日在全國麻風防治管理信息系統（LEPMIS）上登記上報并終審通過的所有麻風復發病例進行納入，再根據復發前第一次確診患麻風時的治療方案（必須是并且只服用過固定療程的麻風聯合化療多菌型或少菌型治療方案）和開始治療的時間（必須在1986年以后）進行一一排除，并結合病歷及隨訪資料進行邏輯核查，最終獲得124例麻風聯合化療復發病例及其相關資料。調查表信息統一錄入EpiData 3.1軟件數據庫，并通過SPSS 18.0軟件進行邏輯核查、數據整理和統計分析。采用均數（或中位數）、標準差（或四分位數）、率等指標作一般性描述，組間率的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法，組間定量指標的組間比較用t檢驗或方差分析；采用生存分析的方法（Cox模型）進行復發原因探討。均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況 1986-2009年，在LEPMIS登記并終審通過的全國累計新發現麻風病人有53 899例（不包括復發病例）。通過隨訪，該人群聯合化療（MDT）治愈后，有124例在2008-2012年間發生MDT復發（不排除在這5年前后發生復發的可能）。其中，男女比例為2.76∶1，民族以漢族居多（78例，占62.90%），職業大多為農民（102例，占82.26%），文化程度以小學和初中為主（85例，占68.55%），多數人已婚（89例，占71.77%）；從地區分布上看（根據戶口地址統計），5年內共有18個省上報MDT復發病例，其中云南發現20例（16.13%）居首位，前三位其他省份為貴州（19例，占15.32%）、湖南和廣西（各 13例，占10.48%）；5年內累計復發125人次，有1人發生2次復發（另外有1人雖累計復發3次，但在本研究觀察期限內僅發生1次復發），累計復發比為0.23%（124/ 53 899）。

2.2復發情況

2.2.1臨床診斷及治療 若在觀察期內發生多次復發，則以最近一次復發情況為準。復發診斷延遲期為偏態分布，經對數轉換后仍不符合正態分布（單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗得P=0.001），其中位數和四分位數分別為5.03（1.78，9.55）個月，最長達4年。通過Wilcoxon符號秩和檢驗得出，復發和復發前第一次患病時期在診斷延遲期上的差異有統計學意義（Z= -6.789，P＜0.001），其中復發診斷延遲期平均較短。

復發診斷的發現方式前3位有：皮膚科就診（53例，占42.74%）、自報（34例，占27.42%）、線索調查（18例，占14.52%）。

同一個病人可發生多種皮膚或神經損害，其中皮膚損害中較常見的有斑疹（64例，占51.61%）和結節（36例，占29.03%），神經損害中發生神經粗大（43例，占34.68%）和神經腫痛（33例，占26.61%）較多；伴發I型麻風反應的有5例（4.03%），II型麻風反應13例（10.48%）；36例（29.03%）發生2級畸殘，較復發前第一次患麻風確診時的2級畸殘人數（23）上升56.52%；BL和LL患者共有82例（66.13%），較復發前第一次患麻風確診時（71例）上升15.49%；MDT復發確診時查菌陽性（BI＞0）有88例（70.97%），接受多菌型治療方案（MB）的患者有118例（95.16%），MB患者重新接受治療時間為（23.02±5.69）個月（其中有3例愈前失訪，1例愈前死亡，以其發生中斷治療或死亡時間為截尾變量計算治療時間，其他則以完成治療時間計算），詳見表1。

表1　124例MDT復發患者在不同患病時期的治療情況統計表

2.2.2實驗室輔助檢查

2.2.2.1麻風組織病理檢查 復發確診時有13例（10.48%）BI值記錄缺失，其中4例做了麻風組織病理檢查。排除缺失值后，BI=0有34例，其中25例做了病理檢查；BI＞0有77例，其中37例做了病理檢查，是否加做病理檢查在兩者間差異有統計學意義（χ2=6.209，P=0.014），即多數復發患者僅在查菌陰性（BI=0）時接受病理檢查以確診，而非常規檢查。

2.2.2.2麻風桿菌涂片檢查（BI值） 由于歷史資料缺失和管理要求的變化，導致部分病歷中BI的缺失。為更直觀的評估治療效果，本研究根據患者確診病歷中的診斷分類（五級分類，LEPMIS中必填項）對確診時缺失的BI值進行校正，即根據五級分類中定義的BI值標準取平均值對診斷時缺失變量進行校正，其中對缺失的未定類麻風（I）和結核樣型麻風（TT）校正為0，界線類偏結核樣型麻風（BT）校正為2.00，中間界線類麻風（BB）校正為4.00，界線類偏瘤型麻風（BL）校正為4.50，瘤型麻風（LL）校正為5.00。5

對校正后的BI值變化進行分析發現：復發確診時BI值（校正后）為偏態分布（對數轉換后仍不符合正態分布），中位數和四分位數分別為1.75（0，3.40）。其中，BI=0有36例（29.03%），0＜BI＜4.00有70例（56.45%），BI≥4.00有18例（14.52%）。當BI=0和0＜BI＜4.00時，復發前第一次患麻風確診時BI值（校正后）與最近一次復發確診時BI值之間的差異無統計學意義；但當BI≥4.00時，兩者間的差異有統計學意義（χ2=8.4341，P=0.004），即復發前第一次患麻風確診時高菌量（BI≥4.00）患者的比重較高。

從個體情況來看，有14例（11.29%）在復發前第一次患麻風確診時查菌陰性（BI=0）但復發時查菌轉陽（BI＞0），其中高菌量者（BI≥4.00）有3例；復發前第一次患病確診時的高菌量患者（BI≥4.00）在復發確診時查菌仍為陽性（BI＞0）的有16例（12.90%），其中高菌量者（BI≥4.00）有10例。經重新治療，復發確診時查菌陽性（BI＞0）患者BI值均有所下降，下降范圍為2.05±1.30；完成治療時，查菌陽性（BI＞0）仍有29例（完成治療時查菌BI值缺失者未納入統計）。

2.2.3治愈-復發間隔期 完成MDT規定療程的病例，在監測期間符合判愈標準則報告為臨床治愈。3本研究中治愈-復發間隔期為偏態分布（對數轉換后仍不符合正態分布），中位數和四分位數分別為69.91（24.52，137.38）個月，最長達22年；37.90%患者在36個月內發生復發，31.45%發生在120個月后（圖1）。

圖1　麻風病MDT復發患者治愈-復發間隔期分布圖

2.2.4復發原因分析 本研究為探索可能導致復發的原因，通過LEPMIS追溯MDT復發患者復發前第一次患麻風情況及隨訪資料，獲得治愈-復發間隔期為時間變量，復發結果為截尾變量進行生存分析（survival analysis），結果如下：

2.2.4.1單因素分析（log-rank檢驗） 對124例MDT復發患者的一般情況（性別、民族、職業、文化程度、婚姻狀況、戶口所在地）和復發前第一次患麻風情況（確診時年齡、診斷延遲期、確診時BI值校正、確診時畸殘情況、臨床型別、治療方案、治療過程規則與否、治療中有無發生麻風反應、完成治療后家內外有無發現新病人）共15個變量分別進行復發率是否相同的log-rank（Mantel-Cox）檢驗。統計結果顯示，對復發率有影響的3個變量分別是戶口所在地區（χ2= 18.854，P=0.002）、復發前第一次患麻風確診時的年齡（χ2=14.030，P=0.007）和治療中有無發生麻風反應（χ2=23.843，P＜0.001）。

2.2.4.2多因素分析（Cox regression） 對單因素分析中P＜0.10的變量（仍為上述3個變量）進行Cox回歸分析，結果顯示：復發前第一次患麻風確診時的年齡對復發率的影響有統計學意義（P=0.025）；風險比（HR）為1.251，提示其為危險因素，即復發前第一次確診患麻風時的年齡越大，復發的危險可能越大。（圖2）。

圖2　復發前第一次患麻風確診時的年齡對MDT復發的影響分布圖

3　討論

124例麻風聯合化療復發病人相對集中在我國西南部地區，其中云南、貴州等省為我國麻風疫情較重的高流行區，6雖然經資料考證家內外有明確傳染源存在而導致復發的僅9例（7.26%），但仍不能排除因潛在傳染源未被有效控制而導致再感染的可能。7復發時診斷延遲期較復發前第一次患病時診斷延遲期縮短，且發現方式以皮膚科就診、自報和線索調查為主，考慮與完成治療后監測期隨訪檢查以及患者自身對疾病的敏感性和了解程度提高有關。8

作為麻風診斷的3大要點之一的麻風桿菌涂片檢查結果（BI）在病歷和隨訪資料中缺失嚴重，尤其在復發前第一次患麻風資料中 BI值缺失率高達32.26%，麻風組織病理等實驗室檢查項目多為查菌陰性時的輔助診斷方式，提示我國目前麻風的診斷仍以臨床皮損表現和神經功能檢查為主，實驗室檢查為輔，可能為誤診、漏診以及醫患糾紛埋下隱患。9通過五級分類法對診斷時缺失的BI值進行校正，發現復發診斷時高菌量（BI≥4.00）患者人數較復發前第一次患麻風時減少；完成治療后，無論是初次治療還是重新治療后，多菌型（MB）患者BI值均有所下降；MDT多次復發的比例小（5年監測期間內僅1例發生多次復發），均在一定程度上顯示了MDT具有較好的療效，且復發率低。1，10復發時發生細菌陽轉（在復發前第一次患麻風確診時查菌陰性但復發時查菌陽性）以及高菌量維持（復發前第一次患病確診時的高菌量患者在復發確診時仍維持較高菌量）等問題有待做進一步的資料考證和研究分析。

通過生存分析提示，MDT復發患者戶口所在地區、復發前第一次患麻風確診時的年齡以及治療中有無發生麻風反應可能影響復發。其中，復發前第一次患麻風確診時的年齡可能是影響復發率的危險因素之一。對此，國外研究中發現年齡越大可能導致麻風發病危險越大，11也有學者認為患病個體的免疫力狀況可能是導致其影響復發的主要原因。12

另外，其他因素尤其是復發前第一次患麻風確診時的BI值、治療方案或臨床型別等，對MDT復發的影響需要進一步通過系統性的研究證實。袁聯潮等13人在貴州省黔西南州所做的MDT后復發調查顯示復發率隨MDT前BI值增加而增加。更有學者認為應該將以LL為典型的高菌量患者從MB中獨立出來，另立方案治療，并延長臨床治愈后的監測時間。14是否可以通過延長監測時間以擴大樣本量、考證資料的完整和準確、增加多重對照等方法獲得更多的結論，有待進一步研究。

（志謝：各省市基層麻防人員）

1沈建平，李文忠，陳祥生.中國12403例麻風復發病例分析.中華皮膚科雜志，2000，33（z1）.10-13.

2陳家鼎，戴中維譯.生存數據分析的統計方法.北京：中國統計出版社，1998.48-48.

3WS291-2008，麻風病診斷標準.北京：人民衛生出版社，2008. 18-19.

4張國成，嚴良斌，沈建平，等.全國消除麻風病危害規劃實施工作指南.南京：江蘇科學技術出版社，2013.49-51.

5陳賢義，李文忠，陳家琨.麻風病防治手冊.北京：科學出版社，2002.72-87.

6余美文，張國成，嚴良斌，等.2001-2010年中國麻風病流行病學特征分析.中華皮膚科雜志，2012，45（6）.381-383.

7李桓英.對麻風病防治中一些問題的探討.中國麻風皮膚病雜志，2006，22（6）：496-499.

8周敏，劉沐桑，沈建平，等.聯合化療后91例麻風復發患者臨床分析.中國麻風皮膚病雜志，2007，23（9）：788-789.

9侯玉鴻，王載明，陳家琨，等.麻風病誤漏診和診斷過度的可能因素.中國誤診學雜志，2002，2（12）：1878-1879.

10 The leprosy unit，WHO.Risk of relapse in leprosy.India J Lepr，1995，67：13-26.

11 Moet FJ，Pahan D，Schuring RP，et al.Physical distance，genetic relationship，age，and leprosy classification are independent risk factors for leprosy in contacts of patientswith leprosy.J Infect Dis，2006，1；193（3）：346-353.

12Balagon MF，Cellona RV，Fajardo TT，etal.Relapse inmultidrug leprosy after 2 years'treatmentwithWHO-MDT regimen. Int JLepr，1998，66：7A.

13袁聯潮，李桓英，牟鴻江.興義市和普安縣麻風病聯合化療后復發調查.熱帶醫學雜志，2007，7（10）：997-1000.

14趙進.多菌型麻風治療方案改進的建議.中國皮膚性病學雜志，2003，17（6）：416-417.

（收稿：2015-07-02 修回：2015-08-12）

·病例報告·

Analysis of 124 leprosy relapsed cases after M DT

SUN Pei-wen，CHEN Feng，ZHANG Guo-cheng，et al.School ofPublic Health，Nanjing Medical University，Nanjing，210029；Institute ofDermatology，Chinese Academy ofMedical Sciences，Nanjing，210042

The data of 124 leprosy relapsed cases（125 person-times）from 2008 to 2012 was analyzed，of whom there were 2 children cases（≤14 years）.4.03%of the patients had type-I reaction，10.48%had type-II reaction，29.03%had new grade IIdisabilities.66.13%of the patientswere classified as BL and LL when relapsed.

leprosy；multidrug therapy；recurrence

1南京醫科大學公共衛生學院，南京，211166

2中國醫學科學院皮膚病醫院（研究所），南京，210042