大小、部位、細胞：脂肪組織在糖尿病和其他疾病中的重要性

李小英

上海交通大學瑞金醫院內分泌代謝科

大小、部位、細胞：脂肪組織在糖尿病和其他疾病中的重要性

Size， Sites and Cytes: Importance of Adipose Tissue in Diabetes and Beyond

李小英

上海交通大學瑞金醫院內分泌代謝科

1 Colditz GA， Willett WC， Rotnitzky A， et al. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med， 1995，122：481-486.

2 Halaas JL， Gajiwala KS， Maffei M， et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science，1995，269：543-546.

3 Blüher M1， Michael MD， Peroni OD， et al. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell，2002，3：25-38.

4 Kl ting N， Fasshauer M， Dietrich A. Insulin-sensitive obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299：E506-515.

EASD 2015年年會獲獎者精彩報告（三）——Albert Renold獎

Albert Renold獎旨在獎勵在胰島研究方面取得杰出成就的科學家。

Albert Renold：著名糖尿病學家，EASD創始人之一。

2015 Albert Renold獎獲得者Andrew Hattersley（UK）

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.10.002

第50屆Minkowski獎授予德國萊比錫大學的Matthias Blüher教授。大量研究表明，肥胖是2型糖尿病最為重要的危險因素，隨著體重指數（BMI）增加，糖尿病患病率顯著增加［1］。在過去20年，脂肪組織研究取得巨大突破。1980年以前對脂肪組織的認識，僅僅停留在儲存能量，隔離與保護器官上。1994年，發現了瘦素（leptin）［2］，以及一系列脂肪因子，包括脂聯素（adiponectin）、adipsin等，揭示了脂肪組織在食欲調控、能量代謝、胰島素抵抗等方面的全身作用，迄今已發現脂肪組織產生的脂肪因子、代謝物、磷脂等多達600余個。脂肪組織大約儲存機體3%～5%的糖，代謝20%左右攝入的碳水化合物。脂肪組織特異性敲除葡萄糖轉運子4（Glut4）基因，可導致葡萄糖耐量異常、高胰島素血癥，繼而引起肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗。Bluher教授早年在Joslin糖尿病中心從事脂肪組織胰島素受體基因敲除研究，意外的發現，敲除小鼠不僅不肥胖，脂肪組織反而減少50%～70%，糖代謝正常，胰島素水平也沒有改變，血清脂聯素水平顯著升高；敲除小鼠壽命延長35%（約5個月），可能與體重減輕有關［3］。之后Bluher教授離開波士頓，到萊比錫大學開始從事人的肥胖研究。在萊比錫大學，Bluher教授開始探索脂肪組織導致其他器官損害的信號分子與機制。Bluher教授課題組開始收集人體脂肪組織樣本，大約收集了2100份內臟與皮下脂肪組織，并有相應的人體測量學數據和內臟與皮下脂肪組織的CT與核磁共振數據，發現在肥胖人群中，有胰島素敏感與胰島素抵抗不同的亞組人群［4］。胰島素敏感的肥胖人群表現為血糖、血脂、血壓均正常，即代謝健康肥胖。進一步發現，胰島素敏感的肥胖患者，其脂肪細胞大小顯著小于胰島素抵抗的肥胖患者，脂肪細胞的葡萄糖攝取率也顯著高于胰島素抵抗個體。體脂分布研究發現，內臟脂肪組織面積與胰島素敏感性呈負相關，胰島素抵抗的肥胖患者，內臟脂肪明顯增多，而且，內臟脂肪組織中出現大量巨噬細胞（泡沫細胞），伴隨著炎癥細胞增多，脂肪細胞自噬，內質網應激，凋亡顯著增加；同時，脂肪細胞因子，如二肽酶4（DPP4）、神經調節素4（NRG4）、骨形成蛋白（BMP）、視黃醇結合蛋白4（RBP4）、絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin、顆粒蛋白前體（Progranulin）、化學趨化分子等出現相應變化。不伴有內臟脂肪增多的皮下脂肪增多，表現為代謝健康肥胖；然而，皮下脂肪減少同時伴有內臟脂肪增多的個體，出現嚴重的胰島素抵抗與代謝異常。總之，在遺傳與環境因素相互作用下，能量攝入增加，運動減少，導致肥胖。以皮下脂肪細胞增大、數目增多的肥胖，保留胰島素敏感性，脂肪組織功能正常；當皮下脂肪擴張受損，脂肪異位存積（內臟等），出現脂肪組織缺氧、血運不足、各種應激增加，同時伴有炎癥與纖維化，脂肪組織功能異常，最終與糖尿病、心血管疾病的發生有關。