IVF－ET周期中多囊卵巢綜合征患者不同血清雌二醇變化組的比較分析

何 峻，陳朝軍，劉 娟

（貴州省人民醫院生殖中心，貴陽550000）

IVF－ET周期中多囊卵巢綜合征患者不同血清雌二醇變化組的比較分析

何 峻，陳朝軍，劉 娟

（貴州省人民醫院生殖中心，貴陽550000）

目的探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在超排卵（COH）中的不同疾病特點。方法選取2010年1月至2014年8月貴州省人民醫院生殖中心行IVF－ET長方案的PCOS患者作為研究對象，根據COH過程中血清E2水平變化分為2組，E2上升組（69例）：COH過程中E2水平持續上升；E2波動組（21例）：COH過程中血清E2水平明顯波動。比較2組間相關各項指標。結果E2波動組促性腺激素（Gn）使用天數多于E2上升組；E2波動組hCG日直徑14 mm以上卵泡數及獲卵數均少于E2上升組；E2上升組的MⅡ卵子率、正常受精率均較E2波動組高；E2波動組周期取消率高于E2上升組，但2組間胚胎種植率、臨床妊娠率及早期流產率均無統計學差異。結論對于部分PCOS患者Gn用量調整需極度謹慎，應該密切監測血清性激素水平變化，緩慢且溫和減量，Gn每日用量不能低于患者的閾值水平，否則容易因激素水平急劇下降或劇烈波動而取消周期或者造成不良妊娠結局。

多囊卵巢綜合征；雌二醇變化；閾值

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的內分泌紊亂綜合征，是引起育齡女性無排卵性不孕的主要原因［1－2］。一些難治的PCOS患者，或伴有輸卵管因素、男方因素等，推薦體外受精－胚胎移植（IVFET）。因PCOS患者往往伴有卵泡刺激素（FSH）分泌不足、促黃體生成素（LH）分泌異常增高、高胰島素血癥、高雄激素血癥等內分泌和代謝的異常，導致其IVF－ET妊娠率偏低，COH后卵巢過度刺激綜合征（OHSS）等并發癥發生率高［3］。為了預防OHSS的發生，促性腺激素（Gn）啟動劑量一般控制在較低水平，必要時還需要對Gn用量進行適當的減量，以減少OHSS發生的風險。對PCOS患者的超排卵一直是一個比較棘手的問題，目前PCOS患者行IVF－ET長方案中COH的用藥方案主要分為：衡量法、遞增法、遞減法、coasting法等［4－7］。但據文獻報道，各種方案雖然顯示了其各自的優點，但由于PCOS患者病情的多樣性，導致迄今為止，仍沒有一種方案能夠推而廣之成為公認的最適宜PCOS患者的COH方案。因此，完善現有的方案，以期同時達到最大妊娠率和盡可能避免嚴重OHSS的發生及減少周期取消率仍是當務之急。在臨床工作中，筆者還發現部分患者在進行COH過程中一旦Gn減量就出現E2水平明顯下降或者明顯波動的現象。本研究回顧性分析貴州省人民醫院生殖中心對PCOS不孕患者采用長方案進行IVF－ET的病例，根據COH過程中血清E2變化情況將患者分為E2上升組及E2波動組，比較2組間的臨床結局以及相關影響因素，以期探討PCOS不孕患者的疾病特點及用藥規律。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2014年8月貴州省人民醫院生殖中心行IVF－ET長方案的PCOS患者作為研究對象。

1.2 分組

1.2.1 E2上升組

納入條件：1）PCOS診斷明確，診斷標準參照2003年鹿特丹標準［8］；2）年齡≤35歲；3）8 mm≤胚胎移植日子宮內膜厚度≤15 mm，無器質性病變；4）病歷資料完整；5）在使用Gn過程中血清E2水平逐步上升者。

1.2.2 E2波動組

納入條件：1）PCOS診斷明確，診斷標準參照2003年鹿特丹標準；2）年齡≤35歲；3）8 mm≤胚胎移植日子宮內膜厚度≤15 mm，無器質性病變；4）病歷資料完整；5）在使用Gn過程中血清E2水平明顯下降或者上下明顯波動者。

1.3 IVF－ET治療方案

本中心常規COH方案為：自然排卵后7 d或口服短效避孕藥（去氧孕烯炔雌醇片）第16片時，肌注短效促性腺激素釋放激素激動劑（曲普瑞林0.1 mg·支－1，每天1支，成都天臺山制藥有限公司）進行垂體降調節。待下一月經周期第3～7天，陰道B超檢查子宮內膜厚度＜5 mm，雙卵巢無囊腫、卵泡直徑＜5 mm，血清E2＜188 pmol·L－1、FSH＜5 m U· m L－1、LH＜5 m U·m L－1時予Gn（果納芬，瑞士默克雪蘭諾公司）150～225 U肌注啟動促排卵，其中年齡＜30歲Gn啟動劑量為150 U；30歲≤年齡＜35歲Gn啟動劑量為150～225 U，整個COH過程采取陰道B超監測卵泡發育及子宮內膜厚度，結合血清性激素水平調整Gn用量及藥物種類。此后卵泡發育監測及藥物劑量、種類調整方法同常規方法。Gn調整規則：Gn 5 d后發育卵泡數過多或者E2快速上升者，Gn減量37.5 U，2～3 d后抽血復查血清E2水平變化及B超監測卵泡發育狀況，根據具體情況再作適當調整。每次Gn調整劑量為37.5～75 U之間，每次調整間隔時間不少于2 d。

當2組患者主導卵泡中至少有3個直徑達到18 mm時，當晚10時肌注重組人絨促性素（艾澤，瑞士，默克雪蘭諾公司）250 g或絨促性素（hCG，珠海，麗珠集團）6 000～10 000 IU，36 h后陰道B超引導下穿刺取卵。卵子撿出洗滌后放入HTF培養液中培養，4～6 h后行體外受精，17～20 h觀察受精情況，第2、3天再次對胚胎發育進行1次評估。取卵后72 h行宮腔內胚胎移植術，移植胚胎數嚴格按照國家衛生部相關規定執行。移植后采用肌注黃體酮80 mg·d－1支持黃體，第14天進行血妊娠試驗檢查，陰性者停止黃體酮注射，陽性者進一步檢查血hCG濃度，并于移植后28 d B超檢查，明確孕囊數及著床部位，見孕囊及胎心搏動確定為臨床妊娠。如為正常妊娠，按常規定期隨訪，黃體支持至10周后開始藥物減量，12周停止用藥。

1.4 觀察指標

1）一般情況。年齡、BMI、基礎竇卵泡數（Antral follicle count，AFC）、基礎血清LH、基礎血清FSH、hCG日子宮內膜厚度。

2）臨床指標。啟動Gn劑量、Gn使用天數、Gn總量、HCG日直徑14 mm以上卵泡數。

3）實驗室指標。獲卵數、MⅡ卵子率、正常受精率、卵裂率。

4）治療結局。臨床妊娠率、種植率、早期流產率、周期取消率、中／重度OHSS發生率。

本中心周期取消標準：1）發生中度以上OHSS；2）獲卵數＞20個，同時胚胎移植日有輕度OHSS表現；3）取卵前因卵巢反應不良終止或取卵后無卵子或無胚胎移植終止；4）宮腔積液、HCG日血清P值水平＞6.36 nmol·L－1等。

1.5 統計學方法

用SPSS17.0軟件統計分析數據，計量資料以均數士標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 E2上升組與E2波動組相關指標比較

2.1.1 一般情況比較

2組年齡、BMI、基礎血清LH、基礎FSH、hCG日子宮內膜厚度差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般情況比較±s

表1 2組一般情況比較±s

mm E2上升組 69 30.2±3.4 22.1±2.4 6.8±1.96 4.74±3.3 8.9±2組別 n 年齡／歲 BMI／（kg·m2）基礎FSH／（mIU·m L－1）__基礎LH／（mIU·m L－1）____ hCG日子宮內膜厚度／.0 _E2波動組___21____29.5±3.2____ ______22.9±2.3____ ______5.47±1.3___________________________________ 5_5.58±2.88__9.5±2.5

2.1.2 臨床指標比較

2組Gn啟動劑量及Gn總量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但E2波動組Gn使用天數多于E2上升組，E2波動組h CG日直徑14 mm以上卵泡數及獲卵數均少于E2上升組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組臨床指標比較±s

表2 2組臨床指標比較±s

1.82 0.07 Gn總量 26.10±8.95 27.2±15.69 0.41 0.68 Gn使用天數 11.35±2.24 14.0±4.24 3.77 0.00 hCG日直徑14 mm 20.48±4.53 13.8±5.93 5.49 0.00 _以上卵泡數獲卵數t P Gn啟動劑量 2.57±0.53 2.33±0.52臨床指標 E2上升組（n＝69）E2波動組（n＝21）19.43±4.88_10.6±7.50__6.33 0.0_0

2.1.3 實驗室指標比較

E2上升組的MⅡ卵子率、正常受精率均較E2波動組高（P＜0.05），2組卵裂率差異無統計學意義，見表3。

表3 2組實驗室指標比較 %

E2上升組中有35例因預防OHSS或者早發LH峰而全胚冷凍。E2波動組中有4例因血清E2水平下降劇烈而取消周期，1例因卵子受精失敗而取消周期，2例因Gn用藥時間過長及血清P值升高而全胚冷凍。此外E2波動組中有3位患者進行了2次IVF－ET周期。

2.1.4 治療結局比較

2組患者中均無中重度OHSS發生。E2上升組和E2波動組臨床妊娠率分別為44.12%和35.71%；種植率分別為30.89%和25.00%；早期流產率分別為6.67%和20.00%；周期取消率分別為0.01%和19.05%。2組間胚胎種植率、臨床妊娠率及早期流產率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。E2波動組周期取消率高于E2上升組，見表4。

表4 2組治療結局比較 %

3 討論

PCOS是一種好發于育齡女性的內分泌紊亂及代謝異常疾病，在生育年齡的婦女人群中發病率約為7%，主要癥狀及體征有肥胖、多毛、無排卵或稀發排卵引起的月經不調、高黃體生成素、高雄激素血癥、胰島素抵抗等等。對于經藥物系統促排卵治療3～6個周期、腹腔鏡術后試孕一年，仍未妊娠者，以及一些難治的PCOS患者，或伴有輸卵管因素、男方因素等，推薦IVF－ET。該項技術的一個關鍵是控制性促排卵，用藥物在可控制的范圍內誘發合適數量的卵泡發育和成熟，得到高質量的卵子，形成多個可供篩選的胚胎進行移植，從而提高了每周期試管嬰兒的成功率。對于PCOS患者，臨床上常規使用長方案進行促排卵。

對PCOS患者促排卵的研究過程中，人們發現PCOS患者的卵巢雖無規律性排卵，卻存在大量發展到一定階段的小卵泡，這些卵泡僅僅作為發育的暫停而不是閉鎖，它們能在合適的外在條件下繼續生長、發育、成熟、受精，最后成為胚胎［9］。根據卵泡生長、發育、成熟的原理，啟動Gn的時間主要影響卵泡的募集數量，在卵泡募集窗（月經第1～5天）內，越高的啟動Gn劑量及越早使用Gn，將募集到越多的卵泡，并有更多的卵泡將克服卵泡的選擇機制而繼續發育為成熟的卵泡。因PCOS患者的FSH閾值高、反應窗窄，常規COH時卵泡發育數量難以控制。由于存在很多部分發育的卵泡，難以摸索到FSH的有效劑量，且群體卵泡發育與個體卵泡優勢化的閾值相當接近，容易受刺激發展成典型的多卵泡反應。一旦卵泡發育啟動，大量卵泡呈爆發式生長，大量的雄烯二酮和睪酮作為雌激素生成的底物由卵泡膜增生提供，因而正常劑量的FSH作用于大量的底物，從而在卵巢內產生大量E2，故容易導致OHSS傾向。OHSS是IVF－ET治療過程中特有的醫源性并發癥，總體發生率約為20%，其中重度OHSS發生率為0.1%～0.2%［10］，可給患者造成較大的治療成本，并嚴重損害患者的健康，甚至危及患者生命［11］。由于OHSS的發病機制至今未明，目前的治療僅限于對癥支持治療，所以預防顯得尤為重要。

對PCOS這一特殊人群，由于其群體卵泡發育與個體卵泡優勢化閾值很接近，在大量卵泡爆發式生長的時期如果我們對Gn減量過快或幅度過大，極可能造成大部分卵泡生長停滯甚至走向萎縮閉鎖，從而造成血清E2水平暫時或不可逆性下降或波動，最終導致獲卵數過少或周期取消。

吳成平等［12］證實PCOS組獲卵數多、優胚率低、周期取消率高，特別是重度OHSS的發生率升高，這一結果嚴重影響了PCOS患者的助孕有效性及安全性。因此，筆者在臨床行COH時對于PCOS患者的Gn啟動和調整劑量需持謹慎態度，對于COH過程中發育卵泡數過多，血清E2水平增長過快的患者行（本研究中E2波動組患者啟動后3～5 d血清E2升高至基礎狀態下的15～80倍）Gn的減量需極度謹慎。如果患者既往曾有過IVF－ET治療病史，一定要參考既往的COH情況來制定本周期的COH方案和Gn啟動及調整劑量的幅度范圍。

本研究中發現，部分PCOS患者Gn用量的閾值窗非常窄，Gn每日用量一旦由150 IU降至接近或者低至75 IU時卵泡發育迅速停滯或者衰退，血清E2水平迅猛下降。即使臨床醫生發現E2水平迅猛下降后及時添加Gn每日用量，也很難挽回發育中的卵泡不斷衰退的局面，最終導致獲卵數少、卵子質量差、優質胚胎少甚至取消周期的不良結局。在E2波動組中部分患者即使在Gn用量未行調整，卵泡發育至中晚期的時候即自發出現卵泡發育停滯甚至衰退的現象。這類患者可能因為大量卵泡同期發育需要在中晚期添加更大劑量的Gn以維持絕大部分卵泡的持續生長發育，但添加更大劑量的Gn又增加了發生OHSS的風險。此外，這類患者是否存在某些酶類的缺失或者卵泡生長發育機制與其他PCOS患者有所區別，筆者還需要進一步搜集資料并進行更深一步的研究和探索。

綜上所述，筆者在對PCOS患者進行COH治療時，對于卵泡爆發式生長和血清E2水平迅猛變化的患者在調整Gn劑量時需非常謹慎，Gn減量的幅度和每次調整劑量的間隔時間應該在密切監測B超和血清性激素水平的情況下謹慎進行，每日Gn用量建議不低于75 IU，以免造成不良的IVF－ET結局。

［1］ Charikleia C，Diqmanti kandarakis E.Polycystic ovary syndrome phenotypes and diagnosis［J］.Scand J Clin Cab，2014，74（S 244）：18－22.

［2］ Sirmans S M，Pate K A.Epidemiology，diagnosis，and management of polycystic ovary syndrome［J］.Clin Epidemiol，2013，6（7）：1－13.

［3］ Nouri K，Tempfer C B，Lenart C，et al.Predictive factors for recovery time in patients suffering from severe OHSS［J］.Reproductive Biology ＆Endocrinology，2014，12（1）：1－8.

［4］ Chang M Y，Chiang C H.The antral follicle count predicts the outcome of pregnancy in a controlled ovarian hyperstimulation／intrauterine insemination program［J］.Assist Reprod Genet，1998，15（1）：12－17.

［5］ Nardo L G，Bosch E，Lambalk C B，et al.Controlled ovarian hyperstimulation regimens：a review of the available evidence for clinical practice.Produced on behalf of the BFS Policy and Practice Committee［J］.Hum Fertil（Camb），2013，16（3）：144－150.

［6］ 王小飛，馬曉玲，周燕，等.不同促排方案對PCOS患者ART妊娠結局的影響［J］.中國生育健康雜志，2013，19（1）：8－11.

［7］ 朱紅云，葛春曉.Coasting療法在預防卵巢過度刺激綜合征中的應用［J］.生殖與避孕，2007，27（5）：363－366.

［8］ Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long－term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Hum Reprod，2004，19（1）：41－47.

［9］ 邵明君，葉碧綠，趙軍招，等.體外受精－胚胎移植在多囊卵巢綜合征不育患者中的應用［J］.生殖醫學雜志，2005，14（1）：10－12.

［10］ 黃家佳，楊健之.卵巢過度刺激綜合征危險因素及發病機制的研究進展［J］.生殖與避孕，2011，31（4）：283－287.

［11］ 馬濤，何海蓉，陳廉.中重度卵巢過度刺激綜合征90例臨床分析［J］.檢驗醫學與臨床，2013，10（7）：803－807.

［12］ 吳成平，谷玉，李靜，等.體外受精－胚胎移植治療PCOS不孕分析［J］.中國優生與遺傳雜志，2009，17（1）：91－92.

（責任編輯：劉大仁）

R711.75

A

1009－8194（2015）11－0059－04

10.13764／j.cnki.lcsy.2015.11.025

2015－03－06