他汀類藥物對缺血性卒中防治作用的研究進展

吳俊麗，黃 衛

（南昌大學a.撫州醫學院內科教研室，江西撫州344000；b.第二附屬醫院神經內科，南昌330006）

他汀類藥物對缺血性卒中防治作用的研究進展

吳俊麗a，黃 衛b

（南昌大學a.撫州醫學院內科教研室，江西撫州344000；b.第二附屬醫院神經內科，南昌330006）

缺血性卒中的發病率和病死率在我國均逐年升高。他汀類藥物是心腦血管疾病防治的重要藥物之一，其能安全、有效地降低缺血性卒中發生和復發的風險，同時他汀類藥物從一級預防或者二級預防都證實低密度脂蛋白（LDL）與缺血性卒中相關。本文就他汀類藥物對缺血性卒中防治作用的研究進展作一綜述。

缺血性卒中；他汀類藥物；預防；治療

缺血性卒中的發病率和病死率在我國均逐年升高，也是目前全世界致殘和致死的主要疾病之一［1－2］，給家庭及社會帶來沉重的負擔，而其防治手段仍然有限，在預防、急性期治療等方面積極尋求新的、有效的治療策略具有重大意義。總膽固醇增高是缺血性卒中的主要危險因素［3］。有研究［4］顯示，他汀類藥物不僅是高膽固醇血癥的重要治療藥物，而且還具有抗感染、穩定斑塊、抗血栓、抗氧化、保護神經等多效作用。大規模的臨床試驗和薈萃分析已經證實，應用他汀類藥物可以安全、有效地降低腦卒中發生和復發的風險［5］。本文就他汀類藥物對缺血性卒中防治作用的研究進展作一綜述。

1 他汀類藥物與缺血性卒中的一級預防

我國缺血性卒中的新發患者逐年增加，這與高脂血癥患者的增加有著密切的關系。缺血性卒中一級預防重要的措施之一就是降低膽固醇。除改善生活方式可以降低膽固醇外，目前主要的治療手段是利用藥物治療。他汀類藥物是一類強效降膽固醇藥物，也是目前已知最強的調脂類藥物。他汀類藥物通過選擇性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而阻止肝臟內低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的合成，提高肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達水平，促進血液循環中LDL－C顆粒的清除，從而降低LDLC［6－7］。大量研究［8］表明，他汀類藥物可減少缺血性卒中發生概率。Amarenco等［5，9］對26項他汀類藥物進行相關隨機對照試驗，結果顯示，他汀類藥物可使缺血性卒中風險下降21%，而這種獲益主要通過降低LDL－C實現，并且每降低10%的LDL－C水平，頸動脈內中膜厚度（CIMT）每年減少0.73%，缺血性卒中風險降低15.6%，缺血性卒中的減少與LDL－C降低幅度有關，與基線LDL－C水平無關，提示調脂治療對患者的一級預防有重要意義。Amarenco等［5］對他汀類藥物與其他預防措施聯合應用預防缺血性卒中進行隨機對照試驗，結果顯示，LDL－C每降低1 mmol·L－1，缺血性卒中的相對風險降低21.1%。H?heim等［10］研究顯示，強化他汀類藥物治療組（LDL－C 1.42～2.07 mmol·L－1）缺血性卒中風險明顯低于非強化他汀類藥物治療組（LDL－C 2.1～3.5 mmol·L－1）。Bowman等［11］研究顯示，強化他汀類藥物治療可顯著降低致死性和非致死性卒中風險。Naci等［12］研究顯示，對缺血性卒中患者長期使用他汀類藥物治療，其療效顯著，總體缺血性卒中事件下降18%。進一步研究發現，一級預防人群中缺血性卒中初發風險降低20%。美國心臟協會／美國卒中協會（AHA／ASA）推薦，具有10年心血管事件高風險的患者應給予一種他汀類藥物用于其缺血性卒中的預防（Ⅰ級推薦，A級證據）［3］。

2 他汀類藥物與缺血性卒中的二級預防

Hankey等［13－15］研究指出：缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）早期復發的風險最高，6、12 h，2、7、14 d內復發缺血性卒中風險分別為1%、2%、3%、5%、10%，而急性卒中后1、5和10年內復發性缺血性卒中風險分別為11.1%、26.4%和39.2%，年輕（18～50歲）的急性卒中患者復發性缺血性卒中風險約為19%，其中一些原因與患者藥物的依從性差有關。目前國內調查發現，在缺血性卒中二級預防中降脂藥的依從性較降壓藥、降糖藥、抗血小板藥都差［16］。Amarenco等［17］研究顯示，阿托伐他汀80 mg·d－1可顯著使缺血性卒中相對風險下降16.0%，絕對風險下降2.2%，致死性卒中相對風險降低43.0%，表明他汀類藥物可以作為缺血性卒中二級預防的主要藥物之一。AHA／ASA推薦缺血性卒中二級預防使用他汀類藥物降脂指出：1）在假定動脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，當LDL－C水平≥2.59 mmol·L－1時，無論有或無其他臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的證據，均推薦使用高強度他汀類藥物進行治療，以降低缺血性卒中和心血管事件風險（Ⅰ級推薦，B級證據）；2）在假定動脈粥樣硬化源性的缺血性卒中或TIA患者中，當LDL－C水平＜2.59 mmol·L－1且無其他臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的證據時，也推薦使用高強度他汀類藥物進行治療，以降低缺血性卒中和心血管事件風險（Ⅰ級推薦，C級證據）［18］。

3 他汀類藥物對缺血性卒中急性期的治療作用

NíChróinín等［19］對134例（30.1%）在急性缺血性卒中前使用他汀類藥物，189例（42.5%）在急性期（≤72 h）開始使用他汀類藥物治療，多因素Logistic回歸分析結果顯示，缺血性卒中急性期使用他汀類藥物治療（包括繼續缺血性卒中前的使用和缺血性卒中后新開始治療）較缺血性卒中72 h后使用他汀類藥物的患者早期和晚期病死率均顯著下降。Cappellari等［20］研究顯示，對缺血性卒中后（≤24 h內）的患者采用他汀類藥物治療，可顯著降低患者的神經功能評分及預后，且未增加顱內出血風險。Flint等［21］研究顯示，與住院時未使用他汀類藥物的缺血性卒中患者相比，院內開始使用他汀類藥物治療的患者1年生存率提高45%，入院前使用他汀類藥物治療的患者住院期間停藥后死亡風險增加2.5倍；無論缺血性卒中患者入院前是否使用他汀類藥物，入院后越早使用他汀類藥物治療，病死率越低，預后越好；住院前、住院期間服用≥60 mg· d－1他汀類藥物的患者較服用＜60 mg·d－1他汀類藥物的患者可顯著降低病死率，提示早期使用他汀類藥物與劑量有顯著相關性。有研究［22］顯示，缺血性卒中前使用他汀類藥物與改善缺血性卒中結局、降低死亡風險相關，且缺血性卒中后72 h內使用他汀類藥物與改善缺血性卒中結局及降低死亡風險相關。以述研究均為缺血性卒中急性早期使用他汀類藥物提供重要的依據。

4 他汀類藥物的安全性

他汀類藥物在臨床應用于各類人群已近20年，大量的研究［23］顯示長期使用他汀類藥物總體上是安全的。

4.1 他汀類藥物與腦出血

Martinez Ramirez等［24］研究顯示，靜脈溶栓治療的患者既往有他汀類藥物用藥史的可使腦出血風險加倍，但入組研究的數據卻提示抗血小板藥物與他汀類藥物間對于腦出血存在相互作用，并且口服抗血小板藥物是顱內出血的獨立預測因素，因此既往有他汀類藥物用藥史的應被視為溶栓后顱內出血的混雜因素而非直接原因，但仍不能排除他汀類藥物與抗血小板藥物對出血風險存在疊加甚至協同效應。也有相關研究［25］探討腦出血患者住院期間使用他汀類藥物與其預后的關系，結果顯示，住院期間采用他汀類藥物治療的腦出血患者在3個月及1年時有更好的轉歸及更低的病死率。有研究［26］顯示，針對一級預防人群，他汀類藥物不增加顱內出血風險；針對二級預防人群，總體人群顱內出血風險不會提高，且出血風險與降脂強度不相關，但對于一些出血風險高危的個體應根據臨床具體情況，權衡風險和獲益，個體化使用他汀類藥物并合理監測。

4.2 他汀類藥物與新發糖尿病的風險

有研究［27］顯示，他汀類藥物的使用與新發糖尿病（NOD）風險增高有關。SPARCL試驗顯示，大劑量阿托伐他汀（40 mg·d－1）可使NOD風險顯著增高34%［28］，但Sattar等［27］研究顯示，他汀類藥物每治療255例患者4年，可減少5.4例血管事件，同時增加1例NOD。Preiss等［29］研究顯示，與中等劑量比較，498例患者采用大劑量他汀類藥物治療1年時可減少3.2例患者的心血管事件發生，且NOD增加l例；與NOD的低風險比較，他汀類藥物降低血管事件導致死亡、心肌梗死、卒中、冠脈血運重建的獲益是顯著的，因此患者通過他汀類藥物治療獲益遠大于NOD風險。另外，美國食品藥品管理局（FDA）在核準他汀類藥物使用安全標簽的同時也指出：FDA仍然相信他汀類藥物的心血管益處超過了輕度增高的風險［30］。

4.3 他汀類藥物對肝臟的安全性

目前有研究［31］表明，長期使用他汀類藥物對絕大多數患者的肝臟是安全的。近期美國FDA對他汀藥物的說明書充分肯定其肝臟安全性，并撤銷了所有他汀類藥物定期監測肝功能的要求，同時建議服藥期間應根據臨床情況合理監測肝功能［30］。

4.4 他汀類藥物與肌病

各類他汀類藥物在常規劑量內使用并無增加肌毒性的明確證據。有研究［32］顯示，誘發他汀相關肌肉損害的原因可能涉及多種易患因素，包括：1）高齡患者；2）體型瘦小、虛弱者；3）多系統疾病；4）多種藥物合用；5）特殊狀態，如感染、創傷、圍術期、強體力勞動；6）合用藥物或飲食；7）他汀類藥物的用量；8）特殊人群，如甲狀腺功能減退者、曾有血清肌酸激酶（CK）升高等；9）遺傳因素。對于他汀類藥物長期使用時的肌病相關性風險需要考慮患者的個體情況，熟悉藥物聯合使用的配伍及相互作用。

5 結語

對于缺血性卒中患者而言，早期、長期、大劑量使用他汀類藥物可以有效地抑制缺血性腦卒中病情的發展，縮短病程，降低疾病的復發率，有效改善患者的預后，提高患者的生存質量。雖然他汀類藥物對個別出血高風險患者有影響，但可根據個體化使用及合理監測進行避免。另外，他汀類藥物治療會引發NOD，但他汀類藥物早期和長期使用的患者獲益遠大于NOD風險。此外，對缺血性卒中患者，AHA／ASA推薦使用他汀類藥物，因此對缺血性卒中患者應采用他汀藥物治療。

［1］ Zaharchuk G，El Mogy I S，Fischbein N J，et al.Comparison of arterial spin labeling and bolus perfusion－weighted imaging for detecting mismatch in acute stroke［J］.Stroke，2012，43（7）：1843－1848.

［2］ 李坤成.缺血性腦血管疾病的影像學進展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2008（3）：164－166.

［3］ Meschia J F，Bushnell C，Boden Albala B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association［J］.Stroke，2014，45（12）：3754－3832.

［4］ Profumo E，Buttari B，Saso L，et al.Pleiotropic effects of statins in atherosclerotic disease：focus on the antioxidant activity of atorvastatin［J］.Curr Top Med Chem，2014，14（22）：2542－2551.

［5］ Amarenco P，Labreuche J.Lipid management in the prevention of stroke：review and updated meta－analysis of statins for stroke prevention［J］.Lancet Neurol，2009，8（5）：453－463.

［6］ Shah R V，Goldfine A B.Statins and risk of new－onset diabetes mellitus［J］.Circulation，2012，126（18）：e282－e284.

［7］ Sirtori C R.The pharmacology of statins［J］.Pharmacol Res，2014，88：3－11.

［8］ Bang C N，Okin P M.Statin treatment，new－onset diabetes，and other adverse effects：a systematic review［J］.Curr Cardiol Rep，2014，16（3）：461.

［9］ 葉平.他汀類藥物在腦卒中二級預防中的作用和思考［J］.中華老年心腦血管病雜志，2008，10（2）：84.

［10］ H?heim L L，Holme I，Hjermann I，et al.Risk factors of stroke incidence and mortality.A 12－year follow－up of the oslo study［J］.Stroke，1993，24（10）：1484－1489.

［11］ Bowman T S，Sesso H D，Ma J，et al.Cholesterol and the risk of ischemic stroke［J］.Stroke，2003，34（12）：2930－2934.

［12］ Naci H，Brugts J J，Fleurence R，et al.Comparative effects of statins on major cerebrovascular events：a multiple－treatments metaanalysis of placebo－controlled and active－comparator trials［J］.QJM，2013，106（4）：299－306.

［13］ Hankey G J.Secondary stroke prevention［J］.Lancet Neurol，2014，13（2）：178－194.

［14］ Mohan K M，Wolfe C D，Rudd A G，et al.Risk and cumulative risk of stroke recurrence：a systematic review and meta－analysis［J］.Stroke，2011，42（5）：1489－1494.

［15］ Rutten Jacobs L C，Maaijwee N A，Arntz R M，et al.Longterm risk of recurrent vascular events after young stroke：the FUTURE study［J］.Ann Neurol，2013，74（4）：592－601.

［16］ 萬志榮，何向楠，李繼來，等.不同等級醫院缺血性腦卒中患者二級預防用藥依從性現狀研究［J］.中國醫藥科學，2014，4（3）：77－80，89.

［17］ Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A，et al.High－dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack［J］.N Engl J Med，2006，355（6）：549－559.

［18］ Kernan W N，Ovbiagele B，Black H R，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association［J］.Stroke，2014，45（7）：2160－2236.

［19］ NíChróinín D，Callaly E L，Duggan J，et al.Association between acute statin therapy，survival，and improved functional outcome after ischemic stroke：the North Dublin population stroke study［J］.Stroke，2011，42（4）：1021－1029.

［20］ Cappellari M，Deluca C，Tinazzi M，et al.Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intrave－nous thrombolysis？A retrospective study［J］.J Neurol Sci，2011，308（1／2）：128－134.

［21］ Flint A C，Kamel H，Navi B B，et al.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival［J］.Stroke，2012，43（1）：147－154.

［22］ NíChróinín D，Asplund K，?sberg S，et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke：systematic review and meta－analysis of observational studies and randomized trials［J］.Stroke，2013，44（2）：448－456.

［23］ Armitage J.The safety of statins in clinical practice［J］.Lancet，2007，370（9601）：1781－1790.

［24］ Martinez Ramirez S，Delgado Mederos R，Marín R，et al.Statin pretreatment may increase the risk of symptomatic intracranial haemorrhage in thrombolysis for ischemic stroke：results from a case－control study and a meta－analysis［J］.J Neurol，2012，259（1）：111－118.

［25］ Pan Y S，Jing J，Wang Y L，et al.Use of statin during hospitalization improves the outcome after intracerebral hemorrhage［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（6）：548－555.

［26］ Lakhan S E，Bagchi S，Hofer M.Statins and clinical outcome of acute ischemic stroke：a systematic review［J］.Int Arch Med，2010，3：22.

［27］ Sattar N，Preiss D，Murray H M，et al.Statins and risk of incident diabetes：a collaborative meta－analysis of randomised statin trials［J］.Lancet，2010，375（9716）：735－742.

［28］ Waters D D，Ho J E，De Micco D A，et al.Predictors of newonset diabetes in patients treated with atorvastatin：results from 3 large randomized clinical trials［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57（14）：1535－1545.

［29］ Preiss D，Seshasai S R，Welsh P，et al.Risk of incident diabetes with intensive－dose compared with moderate－dose statin therapy：a meta－analysis［J］.JAMA，2011，305（24）：2556－2564.

［30］ U.S.Food and Drug Administration.FDA Drug Safety Communication：Important safety label changes to cholesterol－lowering statin drugs［S／OL］.［2012－02－28］.http：／／www.fda.gov／Drugs／DrugSafety／ucm293101.htm.

［31］ 蔡曉波，范建高.美國脂質協會他汀藥物肝臟安全性評估簡介［J］.藥品評價，2007，4（2）：82－84，90.

［32］ Feng Q，Wilke R A，Baye T M.Individualized risk for statininduced myopathy：current knowledge，emerging challenges and potential solutions［J］.Pharmacogenomics，2012，13（5）：579－594.

（責任編輯：胡煒華）

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1009－8194（2015）11－0104－04

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2015－07－24