姐妹同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎二例

劉金鵬 于曉虹 楊國玲 宋智琦

·論著·

姐妹同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎二例

劉金鵬 于曉虹 楊國玲 宋智琦

報告姐妹倆同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎。例1女，64歲，頸前、軀干和雙脛前皮疹5年，會陰部皮疹伴瘙癢4年，既往橋本甲狀腺炎病史9年。體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現。頸部、前胸淡紅色斑片，后背部硬化萎縮，會陰部瓷白色斑塊。皮損組織病理提示：（前胸）硬斑病，（外陰）硬化萎縮性苔蘚。例2女，例1的妹妹，55歲，左乳下及腹部皮膚逐漸硬化萎縮4年，既往橋本甲狀腺炎病史3年。體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現。左乳下、腹部和后背中央皮膚色素減退，硬化萎縮。皮損組織病理提示：硬斑病。根據臨床特點、組織病理、過碘酸-雪夫染色和甲狀腺功能檢查，2例均診斷為硬斑病合并橋本甲狀腺炎。

硬皮病，局部性；硬化萎縮苔蘚；橋本病；疾病遺傳易感性；病例報告

病例資料

例1女，64歲，因頸前、軀干和雙脛前皮疹5年，會陰部皮疹伴瘙癢4年，于2014年2月20日入院。5年前無明顯誘因頸前、軀干和雙脛前出現大小不等淡紫紅色水腫性斑片，逐漸擴大并硬化，伴掌指關節和踝關節疼痛，雷諾征陰性。曾于外院診斷為硬斑病，給予口服薄芝片、外用維生素E乳膏，同時自行口服中藥（具體不詳），治療后病情好轉，紫紅色斑消退，部分呈蠟黃和象牙白色，皮疹硬度減輕，但關節疼痛未緩解，遂來我科住院治療，予維生素C、丹參川穹、薄芝糖肽治療后病情好轉出院。4年前患者自行停藥后，外陰出現群集性瓷白色斑塊，瘙癢明顯，軀干皮疹加重，再次入住我科，外陰皮損行組織病理檢查，診斷為硬化萎縮性苔蘚，予以營養皮膚、免疫調節治療后病情好轉出院。本次患者皮疹再次加重，入我科住院治療。既往史：橋本甲狀腺炎病史9年，目前仍口服左甲狀腺素鈉片維持治療。患者有數年雙手指關節腫痛病史，癥狀時好時壞，曾被診斷為關節炎，未予特殊治療。兩次因肺炎住院治療，無明顯肺間質改變。曾行胃鏡檢查，有慢性萎縮性胃炎，幽門螺桿菌陽性。家族史：二妹體健；三妹橋本甲狀腺炎合并糖尿病；四妹（例2）患有硬斑病合并橋本甲狀腺炎、糖尿病、高血壓病；2個弟弟均體健；父母去世。

體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現。其余系統檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：頸部、右側胸前片狀淡紅色斑，伴毛細血管擴張，左胸前、腹部、后背中央、雙脛前色素沉著斑及色素減退斑，后背中央皮損萎縮凹陷，硬化明顯（圖1）；外陰部瓷白色斑塊，境界清楚，表面干燥平滑，皮疹硬化不明顯（圖2）。輔助檢查：9年前甲狀腺功能檢測：血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）12.61 pmol/L（參考值 2.8～7.1 pmol/L，下同），血清游離甲狀腺素（FT4）46.18 pmol/L（12.00～22.00 pmol/L），血清促甲狀腺素（TSH）0.01 IU/ml（0.27～4.20 IU/ml），甲狀腺球蛋白抗體（TGA）136.5 IU/ml（0～115 IU/ml），甲狀腺激素受體抗體（TRAb）＜5.0 IU/L，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOA）450.6 IU/ml（0 ～ 34 IU/ml）；甲狀腺ECT：雙側甲狀腺核素攝取彌漫性減低。5年前復查甲狀腺功能：FT3 4.64 pmol/L，FT4 9.45 pmol/L，TSH 9.96 IU/ml，TGA 77.89 IU/ml，TRAb 7.84 IU/L，TPOA 261.90 IU/ml；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變；甲狀腺ECT：雙側甲狀腺核素攝取不均勻增強。此次入院查血常規正常，抗核抗體（ANA）陽性，滴度1∶320；腹部CT示：直腸及乙狀結腸炎；尿常規及生化常規、免疫球蛋白、補體、抗dsDNA抗體、抗可溶性抗原（ENA）抗體譜、免疫復合物、抗鏈球菌溶血素、類風濕因子定性、TSH、TPOAb、TRAb、FT3 及FT4均無明顯異常。胸前皮損組織病理檢查（圖3、4）：HE染色，表皮變薄，真皮淺層膠原增生致密，血管周圍少量炎細胞浸潤；彈性纖維染色，真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維，診斷為硬斑病。外陰部皮損組織病理檢查（圖5）：符合硬化萎縮性苔蘚。兩部位組織病理切片過碘酸-雪夫（AB-PAS）染色均為陰性。主要診斷：硬斑病，硬化萎縮性苔蘚，橋本甲狀腺炎。

治療：給予胸腺五肽、薄芝糖肽調節免疫，丹參川穹嗪改善微循環，左甲狀腺素鈉片調整甲狀腺功能，外用0.1%他克莫司、鹵米松乳膏治療15 d，周身皮疹軟化，較前顏色變淡，部分留有色素沉著。

例2女，55歲，左乳下及腹部逐漸萎縮硬化4年，于2014年2月21日入院。4年前無明顯誘因出現左乳房下輕度水腫性紅斑，后皮疹逐漸蔓延至腹部，表面覆有少許鱗屑，偶有輕度瘙癢，未予重視。1個月前發現后背中部色素減退斑，后皮疹逐漸蔓延至腰骶部，雷諾征陰性。為求進一步診治，來我院就診。既往史：糖尿病病史17年，高血壓病史15年，橋本甲狀腺炎病史3年。家族史：家族中姐姐（例1）患有硬斑病、硬化萎縮性苔蘚及橋本甲狀腺炎。

體檢：甲狀腺Ⅰ度腫大，質韌，無突眼、脛前黏液水腫等表現。其余系統檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：雙眼瞼淡紫紅色水腫性斑片，左乳房下、腹部色素減退斑，上覆少許鱗屑。左腹股溝色素沉著，后背中下部約5 cm×25 cm色素減退斑，質硬，有浸潤，呈橘皮狀（圖6），雷諾征陰性。輔助檢查：3年前甲狀腺彩超示：甲狀腺彌漫性病變伴右葉結節形成；甲狀腺功能：FT3、FT4 正常，TSH 8.87 IU/ml，TGA正常，TPOA＞600.0 IU/ml。此次檢查：ANA陽性，滴度 1∶320；尿常規：葡萄糖（+++）17 mmol/L；生化常規：葡萄糖11.87 mmol/L，總膽固醇6.67 mmol/L，尿酸393 μmol/L，三酰甘油13.96 mmol/L。血常規、電解質、肌酸激酶、腫瘤標志物無明顯異常。甲狀腺及頸部淋巴結彩超：甲狀腺彌漫性病變，雙頸部未見異常腫大淋巴結。背部皮損皮膚組織病理檢查（圖7、8）：符合硬斑病改變。AB-PAS染色陰性。主要診斷：硬斑病，橋本甲狀腺炎，高血壓病，糖尿病。

圖1 例1后背中央皮膚硬化萎縮及色素沉著

圖2 例1外陰部瓷白色斑塊

圖3 例1前胸皮損組織病理（HE×100） 表皮變薄，真皮淺層膠原增生致密，血管周圍少量炎細胞浸潤

圖4 例1胸前皮損彈性纖維染色（×100） 真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維

圖5 例1外陰部皮損組織病理（HE×100） 表皮角化過度，表皮突變平，基底層空泡變性，真皮淺層膠原纖維水腫和均質化，真皮中部炎癥細胞浸潤

治療：予丹參川穹嗪活血化瘀，胸腺五肽、薄芝糖肽調節免疫，左甲狀腺素鈉片調整甲狀腺功能，精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液（25R）、阿卡波糖片調節血糖，比索洛爾控制血壓，非諾貝特降血脂。治療后周身皮疹較前軟化，顏色變淡，腹部皮疹部分脫屑。內分泌科會診意見，絕經期婦女尿酸＜420 μmol/L無需治療。

討 論

硬斑病（morphea）又稱局限性硬皮病（localized scleroderma），以真皮增厚或硬化伴皮下脂肪缺失為特征，女性多見。病因和發病機制尚未明確。研究顯示，硬斑病與外界因素（外傷、感染、輻射、疫苗接種）、遺傳因素、自身免疫等相關［1］，根據臨床表現和組織病理活檢可以明確診斷。本文2例患者皮疹特點和組織病理檢查均符合硬斑病特點，且無內臟受累，ANA陽性，滴度1∶320，診斷明確。

關于硬斑病和硬化萎縮性苔蘚的關系目前尚存在爭議，臨床報道中兩者的臨床表現和組織病理特征相似，猜測此兩種疾病是同一疾病譜的兩種不同表現形式［2］。與硬斑病不同的是，硬化萎縮性苔蘚患者普遍感覺劇烈瘙癢。有人認為硬化萎縮性苔蘚是表皮下硬斑病［3］。一項76例硬斑病患者的研究顯示，38%硬斑病患者同時患有外陰硬化萎縮性苔蘚，推測硬化萎縮性苔蘚是硬斑病在外陰的表現［4］。本文例1患硬斑病的同時患有外陰硬化萎縮性苔蘚。

橋本甲狀腺炎是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，在臨床中只要具有典型臨床表現（中年女性，甲狀腺輕度腫大，質地韌），血清TGA或TPOAb陽性即可臨床診斷。本文2例橋本甲狀腺炎診斷明確。

家族中同患硬斑病的病例國內外均有報道［5-8］，Christianson等［8］在235例患者中發現3個硬斑病家族，其中一個家族有3名成員患病。研究表明，硬斑病不是遺傳病，但是當暴露在環境誘發因素中可能存在個體遺傳易感［6-7］。家族中同患橋本甲狀腺炎的報道較多，有證據表明，自身免疫性甲狀腺疾病的發展受遺傳因素的影響［9-10］。然而全基因組研究還沒有獲得明確的結果，仍然不能明確指出哪些基因導致橋本甲狀腺炎的發生［11］。

硬斑病和橋本甲狀腺炎均屬自身免疫性疾病，且均多見于女性，一些研究顯示，自身免疫性疾病相互關聯。Harrington 和 Dunsmore［12］在 50 例硬斑病患者中發現8例患者有不同的自身免疫性疾病（惡性貧血、甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和糖尿病）。本文兩姐妹均患有硬斑病、橋本甲狀腺炎兩種自身免疫性疾病，其中妹妹還患有糖尿病。有報道同患硬斑病和自身免疫性甲狀腺疾病的病例［13-14］，但國內尚未見家族中同患硬斑病合并橋本甲狀腺炎病例的報道。有研究顯示，甲狀腺激素作用于人體成纖維細胞的核受體和膠原蛋白的合成和降解的中間調控，同患兩種自身免疫性疾病可能不是偶然的，可以歸因于識別共同的抗原引起的自身免疫反應［14］。常見的自身免疫疾病相關的單倍型HLA A1-B8-DR3在硬斑病患者中的高發現率或許可以解釋硬斑病合并其他自身免疫性疾病。而HLA蛋白編碼基因位于染色體6p21，該區域被指出對于自身免疫性甲狀腺疾病的形成有重要意義［15］。有人認為硬斑病合并橋本甲狀腺炎這類患者體內存在多種自身抗甲狀腺抗體，且T淋巴細胞及B淋巴細胞功能也異常，血清中這些自身抗體與皮膚有交叉反應，甲狀腺球蛋白與抗甲狀腺球蛋白的循環免疫復合物可沉積于身體多處皮膚，引起免疫復合物炎性反應［16］。本文2例患者皮損AB-PAS染色均陰性，可排除皮膚黏蛋白沉積。例1橋本甲狀腺炎早于硬斑病，而例2硬斑病稍早于橋本甲狀腺炎，可見兩病的發生先后順序是不固定的。

圖6 例2背中央皮膚色素減退，呈象牙白色，硬化萎縮明顯

圖7 例2背部皮損組織病理（HE×100） 表皮變薄，真皮層膠原增生致密，血管周圍少量炎癥細胞浸潤

圖8 例2背部皮損彈性纖維染色（×100） 真皮層粗大的膠原纖維中見少量棕紅色斷裂的彈性纖維

綜上所述，臨床在診斷硬斑病時，應注意檢測甲狀腺功能，并注意有無其他自身免疫性疾病的存在以及自身免疫性疾病家族史，避免漏診，利于早期診斷和及時治療。

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2015年阿維A（方希）治療銀屑病等皮膚病的文章發表獲資助通知

為了提高皮膚科醫師的臨床科研水平，走一條“學術研究—參加學術會議—提升學術水平”的良性循環之路。重慶華邦制藥有限公司為此設立以下獎項：①凡2015年1月1日至12月31日（含此期間審核通過待發表文章），在《中華皮膚科雜志》和《中國皮膚性病學雜志》上發表關于阿維A（方希）治療銀屑病和其他皮膚病的論文，第一作者可獲得2016年資助參加全國皮膚病學術會議1次（醫學會全國年會、醫師協會全國年會、銀屑病全國學習班任選其一）；②在其他雜志發表關于阿維A（方希）治療銀屑病和其他皮膚病的論文，經專家評選，前10名論文第一作者可獲參加學術會議的費用2000元。符合資助條件的第一作者，可以將資助費提前到2015年使用。聯系方式：請將已發表的文章電子郵件發至fangxihuabang@126.com，并附第一作者手機和郵箱地址，郵件主題：發表阿維A（方希）學術文章，獲資助參加學術會議機會。

重慶華邦制藥有限公司擁有此次活動的解釋權。

《皮膚美容化妝品制劑手冊》第2版郵購消息

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Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis in two sisters

Liu Jinpeng,Yu Xiaohong,Yang Guoling,Song Zhiqi.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China

Yu Xiaohong,Email:yuxh59@163.com

Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis is reported in two sisters.Case 1:a 64-year-old female presented with skin rashes on the anterior neck,trunk and bilateral anterior shins for 5 years,itching skin rashes on the perineum for 4 years,and Hashimoto′s thyroiditis for 9 years.Physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Dermatological examination showed pink patches on the neck and breast,sclerosis and atrophy of skin over the back,porcelain-white patches on the perineum.Histopathological findings suggested the diagnosis of morphea on the breast and lichen sclerosus et atrophicus on the perineum.Case 2:a 55-year-old female,who was the younger sister of case 1,suffered from gradual sclerosis and atrophy of skin in the left inframammary region and abdominal region for 4 years,as well as Hashimoto′s thyroiditis for 3 years.Similarly,physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Hypopigmentation,sclerosis and atrophy of skin were observed in the left inframammary region,abdominal region and central back region.Histopathological examination suggested a diagnosis of morphea.According to the clinical and histopathological manifestations,periodic acid-Schiff staining and thyroid gland function test results,the 2 cases were both diagnosed as morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis.

Scleroderma,localized;Lichen sclerosus et atrophicus;Hashimoto disease;Genetic predisposition to disease;Case reports

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.008

116011大連醫科大學附屬第一醫院皮膚科

于曉虹，Email：yuxh59@163.com

2014-07-28）

（本文編輯：顏艷）